Таблица расщепления алкоголя: Алкотест, уровень алкоголя в крови

Окислительно-восстановительное состояние печени (40–42)

Поскольку реакции ADH и ALDh3 восстанавливают NAD ⁺ до NADH, клеточное отношение a redox NAD ^{+ + + NADH снижается следствие метаболизма этанола. Это оказывает сильное влияние на другие метаболические пути печени, которые требуют NAD + или ингибируются NADH.}

Поскольку реакции АДГ происходят в цитозоле, цитозольное окислительно-восстановительное отношение НАД+/НАДН будет снижено. Это соотношение отражается соотношением пируват/лактат из-за реакции.

ЛДГПируват+НАДН+⇆лактат+НАД+

Поскольку реакция АЛДГ происходит в основном в митохондриях, митохондриальное окислительно-восстановительное отношение НАД ⁺ /НАДН будет снижено. Эта реакция отражается соотношением бета-гидроксибутирата/ацетоацетата из-за реакции.

BOHBDHAАцетоацетат+НАДН⇄бета-Гидроксибутират+НАД+

Важные реакции ингибируются из-за этого пониженного отношения НАД ⁺ / НАДН:

1. гликолиз

   9002

   цикл лимонного кислота

   (к кетогенез. эффективной скорости окисления спирта АДГ важно регенерировать НАД+ из НАДН, образующегося в результате реакции АДГ.При определенных условиях скорость окисления спирта может быть ограничена реокислением НАДН. Основной системой повторного окисления НАДН является митохондриальная система переноса электронов. При соединении повторного окисления НАДН с этой системой энергия будет производиться за счет метаболизма алкоголя (7 ккал на г этанола). показывает типичную митохондриальную дыхательную цепь, обнаруженную во всех тканях, кроме эритроцита. Обратите внимание на 4 комплекса, составляющих цепочку. Когда электроны или восстанавливающие эквиваленты проходят через комплексы I, III и IV, возникает возбужденный электрохимический градиент и градиент рН, который используется для синтеза АТФ через комплекс V, АТФ-синтазу (43,44).

   Митохондриальная дыхательная цепь. Восстанавливающие эквиваленты (электроны) поступают в дыхательную цепь либо из НАДН, либо из сукцината и передаются через серию переносчиков электронов к цитохромоксидазе, которая реагирует с молекулярным кислородом с образованием воды. НАДН, образующийся при окислении алкоголя алкогольдегидрогеназой, окисляется в дыхательной цепи. Во время этого окисления вырабатывается энергия в виде АТФ, следовательно, алкоголь имеет калорийную ценность.

   Субстратные челноки

   Поскольку интактные митохондрии непроницаемы для НАДН, необходимо перенести восстанавливающие эквиваленты НАДН, присутствующие в цитозоле, в митохондрии с помощью механизмов субстратного челнока.Двумя основными переносчиками субстрата являются α´-глицерофосфатный шаттл и малатно-аспартатный челнок (2). Малат-аспартатный челнок играет главную роль в переносе восстанавливающих эквивалентов в митохондрии (45-48). Скорость окисления спирта может быть ограничена переносом восстанавливающих эквивалентов в митохондрии или фактической способностью дыхательной цепи окислять эти восстанавливающие эквиваленты. Способность челнока может стать ограничивающей при метаболических состояниях натощак, поскольку уровни компонентов челнока снижаются.Это может способствовать более низкой скорости окисления алкоголя (в дополнение к более низкому содержанию АДГ) в метаболическом состоянии натощак. Агенты или условия, которые усиливают повторное окисление НАДН в дыхательной цепи, могут увеличить скорость метаболизма алкоголя, например. разобщающие агенты могут ускорить окисление этанола в метаболическом состоянии после еды (38,39).

   Субстратные механизмы повторного окисления НАДН в митохондриальной дыхательной цепи. Реакция алкогольдегидрогеназы окисляет спирт в цитозоле печени и, следовательно, производит НАДН в цитозоле.Этот NADH не может напрямую поступать в митохондрии для окисления (1) и, следовательно, должен транспортироваться в митохондрии с помощью либо α-глицерофосфатного (а), либо малатно-аспартатного (б) челнока.

   Каталозависимое окисление алкоголя

   (а) CH ₃ CH ₂ OH + H ₂ O ₂ → CH ₃ CHO + 2H ₂ O (A)

   (B )H ₂ O ₂ + H ₂ O ₂ → 2 H ₂ O + O ₂

   Каталаза, гем, содержащая фермент, обнаружена в клетках теоксизомал.Это важный антиоксидантный фермент, поскольку он обычно катализирует удаление H ₂ O ₂ (реакция b выше), но он также может окислять спирт, как показано в реакции (a) выше. Этот путь ограничен довольно низкими скоростями образования H ₂ O ₂ в физиологических клеточных условиях (менее 4 мкмоль/г печени/ч, всего 2% от окисления спирта) и, по-видимому, играет незначительную роль. при окислении алкоголя печенью.

   Ряд эффектов этанола на центральную нервную систему опосредуются ацетальдегидом.Поскольку уровни циркулирующего ацетальдегида очень низки, метаболизм алкоголя в ацетальдегид мозгом был основной областью исследований алкоголя. Каталаза присутствует по всему мозгу, в пероксисомах. Сообщалось, что ингибиторы каталазы подавляют окисление алкоголя в ацетальдегид мозгом. Было высказано предположение, что ацетальдегид, полученный в результате каталазозависимого окисления алкоголя в мозге, играет роль в развитии толерантности к алкоголю, произвольному потреблению этанола и положительному подкрепляющему действию этанола, возможно, посредством взаимодействия с катехоламинами с образованием различных продуктов конденсации. (49–51).

   Микромальный (цитохромный P450) Окисление этанола

   NADPH + H ^{+ CH ₂ OH + O ₂ → NADP + + CH ₃ CHO + 2H ₂ o}

   Цитохромы P450 представляют собой семейство гемовых ферментов, которые участвуют в окислении стероидов, жирных кислот и многочисленных ксенобиотиков, попадающих в организм из окружающей среды. Самые высокие уровни цитохрома Р450 наблюдаются в печени, где они присутствуют в основном в эндоплазматическом ретикулуме (микросомальная фракция).Некоторые P450 также обнаружены в митохондриях. Р450 функционирует совместно с другими микросомальными ферментами, такими как НАДФН-цитохром Р450 редуктаза и цитохром b5 (52–54). Существует много изоформ Р450; было идентифицировано более 100 семейств генов. P450 объединены в семейства на основе гомологии последовательностей. CYP2E1 представляет собой P450, обладающий наибольшей активностью в отношении окисления алкоголя до ацетальдегида. Помимо этанола, CYP2E1 может окислять многие другие соединения, включая ацетон, бензол и другие спирты. Четкая физиологическая функция CYP2E1 не установлена. Некоторые важные свойства CYP2E1 перечислены в LIST 4 (55–58).

   Km CYP2E1 для алкоголя на 10 мМ, в 10 раз выше, чем Km ADH для этанола, но все еще находится в диапазоне концентраций алкоголя, наблюдаемых при употреблении алкоголя в обществе. При низких концентрациях алкоголя на CYP2E1 может приходиться около 10% общей способности печени окислять алкоголь. Однако ввиду более высокой Km значимость CYP2E1 в окислении этанола возрастает по мере увеличения концентрации алкоголя в крови.Окисление алкоголя увеличивается при более высоких концентрациях этанола, и большая часть этого увеличения связана с метаболизмом алкоголя CYP2E1. Многие P450 индуцируются их субстратами; это помогает удалить ксенобиотик из организма. Уровни CYP2E1 повышаются при длительном введении этанола по механизму, в значительной степени включающему защиту фермента от протеолиза макромолекулярным протеасомным комплексом. CYP2E1 также индуцируется у диабетиков, при приеме пищи натощак и при приеме некоторых лекарств. Из-за своей индуцируемости CYP2E1 может играть важную роль в метаболизме алкоголя после хронического потребления этанола, т.е.е. у алкоголиков. Было идентифицировано целых 13 различных полиморфизмов CYP2E1. Некоторые из них могут быть важны как факторы риска канцерогенности табака или некоторых токсинов; однако нет доказательств связи любого из этих полиморфизмов с частотой поражения печени алкоголем.

   Взаимодействия алкоголя и наркотиков

   Так как этанол и некоторые наркотики конкурируют за метаболизм с помощью CYP2E1, активно употребляющие алкоголь часто проявляют повышенную чувствительность к определенным наркотикам, поскольку алкоголь подавляет метаболизм наркотика и тем самым продлевает период его полураспада.И наоборот, поскольку CYP2E1 индуцируется после хронического употребления алкоголя, метаболизм лекарств, которые также являются субстратами для CYP2E1, будет увеличиваться. Это уменьшит период полувыведения лекарства и, следовательно, снизит эффективность лекарства в отсутствие этанола. CYP2E1 очень активно окисляет многие химические вещества до реакционноспособных промежуточных соединений, например. четыреххлористый углерод, бензол, нитрозамины, ацетаминофен, галотан. Токсичность этих агентов усиливается у алкоголиков (55,57–59).

   Цикл каталитического оборота CYP2E1 приводит к образованию большого количества промежуточных соединений активного кислорода, таких как супероксидный радикал и перекись водорода.Это может быть важно для механизмов алкогольного повреждения печени, включающего окислительный стресс (60). Регуляция CYP2E1 является сложной, включающей механизмы транскрипции, трансляции и оборота белка.

   Метаболическая адаптация (толерантность)

   Помимо адаптации ЦНС, у алкоголиков (при отсутствии заболеваний печени) часто наблюдается повышенная скорость выведения этанола из крови. Это метаболическая толерантность или адаптация. Предлагаемые механизмы такой метаболической толерантности показаны в LIST 5 (55,61–63).

   1. АДГ класса I не индуцируется. Необходима дальнейшая работа со многими изоформами человека.

   2. Перемещающая способность субстрата и транспорт восстанавливающих эквивалентов в митохондрии не изменяются при хроническом потреблении алкоголя.

   3. Основная теория, объясняющая метаболическую адаптацию – «гипотеза гиперметаболического состояния» – постулирует, что изменение уровня гормонов щитовидной железы увеличивает (Na+ + K+)-активированную АТФазу с последующим повышением уровня АДФ.Это увеличивает потребление кислорода митохондриями в состоянии 3, следовательно, увеличивает повторное окисление НАДН. Повышенное потребление кислорода может вызвать гипоксию, особенно в гепатоцитах зоны 3 ацинуса печени, области, где возникает алкогольная интоксикация (гипотеза центрилобулярной гипоксии).

   4. Уровни CYP2E1 повышаются после лечения алкоголем Поскольку CYP2E1 является наиболее активным P450 для окисления алкоголя, он может играть важную роль в метаболической толерантности.

   5. Этанол, возможно, за счет повышения уровня эндотоксина, может активировать непаренхиматозные клетки, такие как клетки Купфера, для высвобождения медиаторов (цитокинов и простагландинов), которые стимулируют потребление кислорода, тем самым реокисление НАДН паренхиматозными клетками.

   Так называемое быстрое увеличение метаболизма алкоголя (SIAM) относится к увеличению скорости метаболизма этанола в течение нескольких часов после приема алкоголя in vivo или in vitro. Механизмы, ответственные за SIAM, довольно сложны и, по-видимому, включают три основных пути: митохондрии, активацию пероксисом и эндотоксинов клеток Купфера (64).

   Зональный метаболизм алкоголя в ацинусе печени (65–67)

   Поражение печени после хронического лечения алкоголем возникает в перивенозной зоне печеночной дольки.Возможные факторы, объясняющие это, включают:

   • 1. Оксигенация в этой зоне низкая, так как существует градиент кислорода через дольку печени и меньше кислорода достигает гепатоцитов в перивенозной зоне. Это усугубляется после хронического приема алкоголя, который увеличивает поглощение кислорода печенью, поэтому еще меньше кислорода достигает перивенозных гепатоцитов
   • 2. & 3-ADH и ALDh3, а скорость метаболизма алкоголя и ацетальдегида равномерно распределяется по дольке печени. Однако из-за более низкого напряжения кислорода наблюдается более выраженное снижение окислительно-восстановительного состояния печени, вызванное этанолом, в перивенозной зоне
   • 4. CYP2E1 в основном находится в перивенозной зоне, что объясняет токсичность препаратов, метаболизируемых CYP2E1 до реактивных метаболитов. , например CCl4 или ацетаминофен встречается в перивенозной зоне.
   • 5. Уровень антиоксидантов, таких как глутатион, ниже в перивенозной зоне.

   Другие пути метаболизма алкоголя

   1.Реакции конъюгации

   Этанол может реагировать с глюкуроновой кислотой с образованием этилглюкуронида. Такие растворимые конъюгаты легко выводятся из организма. Доступность кофакторов и низкое сродство большинства ферментов конъюгации к алкоголю ограничивают эти пути. Этилглюкуронид (68) представляет собой нелетучий водорастворимый прямой метаболит этанола. Его можно обнаружить в биологических жидкостях, тканях, поту и волосах в течение длительного времени после того, как алкоголь был выведен из организма. Это привело к предположению, что этилглюкуронид может быть маркером потребления алкоголя или обнаружения рецидива алкоголизма.Этилглюкуронид не обнаруживается у трезвенников, трезвенников или трезвенников и, таким образом, специфичен для потребления алкоголя.

   3. Синтазы жирных ацилов

   Синтазы этиловых эфиров жирных кислот катализируют реакцию между этанолом и жирной кислотой с образованием ацилового эфира жирной кислоты. Эти синтазы присутствуют в большинстве тканей, особенно в печени и поджелудочной железе, органах, наиболее чувствительных к отравлению алкоголем (69). Эти сложные эфиры синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме и транспортируются к плазматической мембране, а затем удаляются из клетки путем связывания с липопротеинами и альбумином и транспортируются в кровотоке.Этиловые эфиры жирных кислот могут быть токсичными, подавляя синтез ДНК и белка. Когда окислительный метаболизм этанола блокируется, происходит увеличение метаболизма этанола до этилового эфира жирной кислоты. Эти эфиры могут быть обнаружены в крови после того, как алкоголь перестанет обнаруживаться, и поэтому обнаружение этиловых эфиров жирных кислот может служить маркером приема алкоголя.

   Метаболизм ацетальдегида

   Баланс между различными изоформами АДГ и АЛДГ регулирует концентрацию ацетальдегида, который важен как ключевой фактор риска развития алкоголизма (70–74).Большая часть ацетальдегида, образующегося при окислении алкоголя, далее окисляется в печени семейством изоформ ALDH. Основные изоформы ALDH существуют в митохондриальном, микросомальном и цитозольном компартментах. Митохондрии содержат АЛДГ с низким Km в матриксном пространстве (АЛДГ класса II) и АЛДГ с высоким Km во внешней мембране, микросомы содержат АЛДГ с высоким Km, а цитозоль содержит промежуточный (АЛДГ класса I) и высокий Km (класс III АЛДГ) АЛДГ. Ацетальдегид также может окисляться альдегидоксидазой, ксантиноксидазой и CYP2E1, но эти пути незначительны.Митохондриальная АЛДГ с низким Km окисляет большую часть ацетальдегида, образующегося в результате окисления алкоголя, хотя в печени человека цитозольный АЛДГ класса I также может вносить свой вклад (75). ALDH класса I и II представляют собой тетрамерные ферменты с молекулярным весом субъединицы 54 кДа.

   В целом способность АЛДГ удалять ацетальдегид превышает способность образования ацетальдегида различными путями окисления спирта. Поэтому циркулирующие уровни ацетальдегида обычно очень низки.Хроническое употребление алкоголя снижает окисление ацетальдегида либо из-за снижения активности ALDh3, либо из-за нарушения функции митохондрий. Образование ацетальдегида увеличивается при хроническом употреблении алкоголя из-за метаболической адаптации. В результате циркулирующие уровни ацетальдегида у алкоголиков обычно повышены из-за повышенного производства, снижения выведения или того и другого.

   В основе действия некоторых препаратов, вызывающих отвращение к алкоголю, таких как дисульфирам (антабус) или цианамид, лежит ингибирование АЛДГ и, следовательно, окисление алкоголя.Возникающее в результате накопление ацетальдегида вызывает ряд неприятных эффектов, таких как тошнота, потливость, рвота и учащение пульса, если этанол употребляется вместе с этими препаратами. Некоторые люди, обычно выходцы из Азии, имеют неактивный митохондриальный ALDh3 из-за замены одной аминокислоты; глутамат 487 превращается в остаток лизина; это вызывает значительное снижение сродства к кофактору NAD+. Таким образом, неактивный фермент можно обнаружить у 15-40% населения Восточной Азии, и когда эти люди потребляют этанол, уровень ацетальдегида в крови в 5-20 раз выше, чем у людей с активным аллелем ALDH.Лица с неактивным ALDH демонстрируют заметное расширение сосудов, тошноту и дисфазию при употреблении алкоголя и практически воздерживаются от употребления алкоголя, если гомозиготны по аллелю ALDh3 * 2 . Эти люди плохо выводят ацетальдегид и, как следствие, потребляют мало алкоголя. Люди с дефицитом ALDh3 менее подвержены риску алкоголизма. У них может быть повышенный риск повреждения печени, если алкоголь продолжает употребляться.

   Ацетальдегид является реакционноспособным соединением и может взаимодействовать с тиоловыми и аминогруппами аминокислот в белках. Образование аддуктов ацетальдегида с белками может вызвать ингибирование функции этого белка и/или вызвать иммунный ответ (73,74). ALDH важен не только для удаления ацетальдегида, но и для удаления других альдегидов, включая биогенные альдегиды и альдегиды, полученные в результате перекисного окисления липидов. Эффективное удаление ацетальдегида важно не только для предотвращения клеточной токсичности, но и для поддержания эффективного удаления алкоголя, например, ацетальдегид является продуктом-ингибитором АДГ. ALDH класса I может окислять сетчатку до ретиноевой кислоты; возможность того, что высокие уровни ацетальдегида конкурируют с ретиналем за окисление ALDH класса I, может иметь значение для развития (75).

   Соображения на будущее

   Несмотря на то, что многое известно о путях метаболизма этанола и о том, как эти пути регулируются, остается много важных вопросов. Например:

   • Что ограничивает и регулирует метаболизм алкоголя in vivo?

   • Какой механизм (механизмы) отвечает за метаболическую толерантность?

   • Алкоголь сам по себе или его производные метаболиты играют ключевую роль в повреждении органов? Каковы могут быть последствия попытки ускорить метаболизм этанола?

   • Какова роль различных изоформ АДГ в окислении эндогенных субстратов, метаболизме алкоголя и токсичности алкоголя? Гипотеза о том, что алкоголь или ацетальдегид ингибируют окисление физиологически важных эндогенных субстратов ADH или ALDh3 и что это может способствовать неблагоприятному действию этанола, требует дальнейшего изучения.

   • Могут ли различные изоферменты АДГ и АЛДГ или полиморфные формы CYP2E1 иметь прогностическое значение или служить маркерами для выявления лиц, предрасположенных к развитию алкоголизма? Можно ли разработать неинвазивные зонды для измерения различных присутствующих изоформ?

   • Существуют ли популяционные и гендерные различия в скорости элиминации алкоголя, и если да, то объясняются ли такие различия различными изоформами, присутствующими в этой популяции?

   • Что контролирует экспрессию различных изоформ на транскрипционном уровне и существуют ли посттранскрипционные модификации? Что диктует оборот этих ферментов, что может быть важно для регулирования количества активного фермента, присутствующего в клетках, например.г. CYP2E1?

   • Почему калории из алкоголя не так эффективны в обеспечении энергией, как калории из обычных питательных веществ? Каков механизм, посредством которого пища усиливает метаболизм алкоголя?

   • Какую роль играет ацетат в метаболических действиях алкоголя?

   • Можем ли мы построить соответствующие модели и уравнения скорости для кинетического описания процесса выведения алкоголя в различных условиях? [запрос автора: приглашенный редактор попросил заменить этот раздел абзацем «выводы». ]

   ​

   КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

   • Равновесная концентрация алкоголя в ткани зависит от относительного содержания воды в этой ткани.

   • Скорость всасывания алкоголя зависит от скорости опорожнения желудка, концентрации алкоголя и выше натощак.

   • Концентрация алкоголя в крови определяется количеством выпитого алкоголя, наличием или отсутствием пищи и скоростью метаболизма алкоголя.

   • Метаболизм алкоголя при первом прохождении происходит в желудке и снижается у алкоголиков.

   • Алкогольдегидрогеназа печени является основной ферментной системой для метаболизма алкоголя; для этого требуется кофактор НАД, а образующимися продуктами являются ацетальдегид и НАДН.

   • Ацетальдегид далее окисляется до ацетата, того же конечного метаболита, который образуется из всех других питательных веществ — углеводов, жиров и белков; ацетат может быть преобразован в CO2, жирные кислоты, кетоновые тела, холестерин и стероиды.

   • Окисление алкоголя цитохромом P450, особенно CYP2E1, которое индуцируется алкоголем, является вторичным путем удаления алкоголя, особенно в высоких концентрациях.

   • Метаболизм алкоголя регулируется состоянием питания, концентрацией алкоголя, специфическими изоформами алкогольдегидрогеназы, необходимостью удаления ацетальдегида и регенерации НАД и индукцией CYP2E1.

   • Субстратные челноки и митохондриальная дыхательная цепь необходимы для регенерации НАД из НАДН, и это может ограничивать общую скорость метаболизма алкоголя.

   • Метаболизм алкоголя повышен у алкоголиков без заболеваний печени: эта метаболическая толерантность к алкоголю может включать индукцию CYP2E1, повышенную регенерацию NAD или эндотоксемию.

   ОБЗОР

   В этом обзоре описываются пути и факторы, влияющие на уровень алкоголя в крови (алкоголь и этанол используются взаимозаменяемо) и метаболизм алкоголя, а также описывается, как организм избавляется от алкоголя. Будут описаны различные факторы, которые играют роль в распределении алкоголя в организме, влияют на абсорбцию алкоголя и способствуют метаболизму алкоголя при первом прохождении.Большая часть алкоголя окисляется в печени, и будут обобщены общие принципы и общие механизмы окисления алкоголя. Будут обсуждаться кинетика элиминации алкоголя in vivo и различные генетические факторы и факторы окружающей среды, которые могут изменять скорость метаболизма алкоголя. Будут описаны ферментативные пути, ответственные за метаболизм этанола, в частности, аллели алкогольдегидрогеназы человека. Будут обсуждаться этапы, ограничивающие скорость в общем метаболизме этанола, включая активность изоформ алкогольдегидрогеназы, и необходимость повторного окисления НАДН субстратными челночными путями и митохондриальной дыхательной цепью.Будет кратко описано влияние метаболизма алкоголя на другие пути метаболизма в печени и на зависимый от цитохрома Р450 метаболизм ксенобиотиков и лекарств. Будут обсуждаться факторы, играющие роль в метаболической адаптации, то есть повышенная скорость метаболизма этанола у хронических алкоголиков. Будут обсуждаться метаболизм и роль ацетальдегида в токсическом действии алкоголя и поведения, связанного с употреблением этанола. Несмотря на обширные знания о фармакокинетике и метаболизме алкоголя, для дальнейшей оценки и исследования остается множество вопросов, включая то, что регулирует метаболизм алкоголя in vivo, роль метаболитов алкоголя в повреждении органов, функции и физиологические субстраты различных изоформ АДГ, популяционные и гендерные различия. в метаболизме алкоголя обсуждается необходимость разработки маркеров для выявления лиц, восприимчивых к алкоголю, и другие соображения.

   Список 1

   Некоторые предложенные причины для токсичности алкоголя

   • Readox Соотношение состояния в соотношении NAD / NADH

   9002

   Acetaldehyde Формирование

   Mitochondrial Damamge

   Cytokine (TNFα)

   • Kupffer Cell Activation

   мембранные действия этанола

   Окислительное напряжение

   Список 2

   факторы, влияющие на абсорбцию алкоголя

   0

   1. . Алкоголь

   2. кровоток на месте поглощения

   3. раздражающие свойства алкоголя

   4. скорость проглатывания

      9006

      тип напитка

   5. еда

   Список 3

   General Prin ЦИФРЫ ОКИСЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ

   1. < 10 % алкоголя выводится с дыханием, потом и мочой.

   2. ~ 90 % спирта, удаленного путем окисления.

   3. Большая часть этого окисления алкоголя происходит в печени.

   4. Алкоголь не может накапливаться в печени.

   5. Нет основных механизмов обратной связи, регулирующих скорость метаболизма алкоголя в зависимости от физиологических условий клеток печени.

   Список 4

   Cytochrome P4502E1 (CYP2E1)

   9002E1 (CYP2E1)

   • Малый путь для алкогольного метаболизма

     7

   • производит ацетальдегид, 1-гидроксиэтил радикал

   • , ответственный за взаимодействие с алкоголем

   • Активирует токсины, такие как ацетаминофен, CCl4, галотан, бензол, галогенированные углеводороды, в реакционноспособные токсичные промежуточные соединения

   • Активирует проканцерогены, такие как нитрозамины, азосоединения, в активные канцерогены H302, гидроксильный радикал

   Список 5

   0

   Рекомендуемые механизмы для метаболической толерантности к алкоголю

   • 7

   • Увеличение пропускной способности

   • Увеличение приносивных приношеств нада митохондрия 9 0011

   • Индукция CYP2E1

   • Гиперметаболическое состояние

   • Увеличение выделения цитокинов или простагландинов, которые поднять кислород

   , потребление гепатоцитов

   2

   сноски

   Отказ от информации издателя: Это файл PDF неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

   РАСКРЫТИЕ: Нет для отчета.

   ЛИТЕРАТУРА

   1. Khanna JM, Israel Y. Этанол.Метаболизм. Междунар. Отзыв о Физиол. 1980; 21: 275–315. [PubMed] [Google Scholar]2. Крабб Д.В., Босрон В.Ф., Ли ТК. Метаболизм этанола. фармак. тер. 1987; 34: 59–73. [PubMed] [Google Scholar]3. Кеннеди Н.П., Типтон К.Ф. Метаболизм этанола и алкогольная болезнь печени. Очерки биохимии. 1990; 25: 137–195. [PubMed] [Google Scholar]4. Риверос-Росас Х., Джулиан-Санчес А., Пина Э. Энзимология метаболизма этанола и ацетальдегида у млекопитающих. Арка Мед. Рез. 1997; 28: 453–471. [PubMed] [Google Scholar]5. Калант Х.Фармакокинетика этанола: всасывание, распределение и выведение. В: Begleiter H, Kissin B, редакторы. Фармакология алкоголя и алкогольной зависимости. Издательство Оксфордского университета; 1996. С. 15–58. [Google Академия]6. Седербаум А. Метаболизм этанола, ацетальдегида и продуктов конденсации. В: Begletier H, Kissin B, редакторы. Фармакология алкоголя и алкогольной зависимости. Издательство Оксфордского университета; 1996. С. 59–109. [Google Академия]7. Земли ЗЕ. Обзор клиренса алкоголя у людей. Алкоголь.1998; 15: 147–160. [PubMed] [Google Scholar]9. Захари С., Ли ТК. Детерминанты употребления и злоупотребления алкоголем: влияние количества и частотности на заболевание печени. Гепатология. 2007;46:2032–2039. [PubMed] [Google Scholar] 10. Фрезза М., Ди Падова С., Поццато Г. и др. Высокий уровень алкоголя в крови у женщин. Новый англ. Дж. Мед. 1990; 322: 95–99. [PubMed] [Google Scholar] 11. Коул-Хардинг С., Уилсон Дж. Р. Метаболизм этанола у мужчин и женщин. J. Исследования Алк. 1987; 48: 380–387. [PubMed] [Google Scholar] 12. Норберг А., Джонс В.А., Хан Р.Г. и соавт.Роль вариабельности в объяснении фармакокинетики этанола. клин. Фармакокинетика. 2003; 42:1–31. [PubMed] [Google Scholar] 13. Уилкинсон П.К., Седман А.Дж., Сакмар Э. и др. Фармакокинетика этанола после приема внутрь натощак. Дж. Фармакокинетика. и Биофарм. 1977; 5: 207–224. [PubMed] [Google Scholar] 14. Бараона Э., Абиттан К.С., Домен К. и соавт. Половые различия в фармакокинетике алкоголя. Алкоголизм: Clin Exp Res. 2001; 25: 502–507. [PubMed] [Google Scholar] 15. Kwo PY, Ramchandanl VA, O’Connor S, et al.Гендерные различия в метаболизме алкоголя: связь с объемом печени и влияние корректировки на массу тела. Гастроэнт. 1998; 115:1552–1557. [PubMed] [Google Scholar] 16. DiPadova C, Worner TM, Julkunen RJK, et al. Влияние голодания и хронического употребления алкоголя на метаболизм этанола при первом прохождении. Гастроэнт. 1987; 92: 1169–1173. [PubMed] [Google Scholar] 17. Левитт М. Д., Фурне Дж., ДеМастер Э. Метаболизм этанола при первом прохождении через слизистую оболочку желудка крысы незначителен. Алкоголизм: Clin Exp Res. 1997; 21: 293–297.[PubMed] [Google Scholar] 18. Ли С.Л., Чау Г.Ю., Яо К.Т. и др. Функциональная оценка семейства алкогольдегидрогеназ человека в метаболизме этанола: значение метаболизма первого прохождения. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 2006; 30:1132–1142. [PubMed] [Google Scholar] 19. Морган М.Ю., Левин Дж.А. Алкоголь и питание. проц. Нутр. соц. 1988; 47: 85–98. [PubMed] [Google Scholar] 20. Либер КС. Перспективы: учитываются ли алкогольные калории? Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1991; 54: 976–982. [PubMed] [Google Scholar] 21. Земли ОРЭ. Алкоголь и потребление энергии.Являюсь. соц. клин. Нутр. 1995; 62:1101С–1106С. [PubMed] [Google Scholar] 22. Аддолорато Г., Капристо Э., Греко А.Л. и др. Расход энергии, окисление субстрата и состав тела у пациентов с хроническим алкоголизмом: новые результаты метаболической оценки. Алкоголизм: Clin Exp Res. 1997; 21: 962–967. [PubMed] [Google Scholar] 23. Депутат Саласпуро, Либер CS. Неравномерность выведения этанола из крови: его преувеличение при хроническом употреблении. Анналы клин. Рез. 1978; 10: 294–297. [PubMed] [Google Scholar] 24.Мацумото Х., Фукуи Ю. Фармакокинетика этанола: обзор методологии. Наркомания биол. 2002; 7: 5–14. [PubMed] [Google Scholar] 25. Холфорд Н.Г. Клиническая фармакокинетика этанола. клин. Фармакокинетика. 1987; 13: 273–292. [PubMed] [Google Scholar] 26. Рамчандани В.А., Бострон В.Ф., Ли Т.К. Научные достижения в области метаболизма этанола. Патол. биол. 2001; 49: 676–682. [PubMed] [Google Scholar] 27. Рид Т.Е., Калант Х., Гиббинс Р.Дж. и соавт. Метаболизм алкоголя и ацетальдегида у европеоидов, китайцев и индейцев.Канадская Мед. доц. Дж. 1976; 6: 851–855. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Беннион Л.Дж., Ли Т.К. Метаболизм алкоголя у американских индейцев и белых. Новый англ. Дж. Мед. 1976; 294:9–13. [PubMed] [Google Scholar] 29. Passanati GT, Wolff CA, Vesell E. Воспроизводимость индивидуальных показателей метаболизма этанола у субъектов натощак. Клин Фармакол Тер. 1990; 47: 389–396. [PubMed] [Google Scholar] 30. Виссель П.С. Питание влияет на метаболизм этанола. Взаимодействие лекарств и питательных веществ. 1987; 5: 161–168. [PubMed] [Google Scholar] 31.Рамчандани В.А., Кво П.Ю., Ли ТК. Влияние пищи и состава пищи на скорость элиминации алкоголя у здоровых мужчин и женщин. Дж. Клин. Фармакол. 2001;41:1345–1350. [PubMed] [Google Scholar] 33. Крабб Д.В. Ферменты, окисляющие этанол: роль в метаболизме алкоголя и алкогольной болезни печени. прог. Дис печени. 1995; 13: 151–172. [PubMed] [Google Scholar] 34. Босрон В., Эриг Т., Ли ТК. Генетические факторы метаболизма алкоголя и алкоголизма. Семин. Дис печени. 1993; 13: 126–135. [PubMed] [Google Scholar] 35. Эрикссон CJP, Фукунага Т., Саркола Т. и др.Функциональная значимость полиморфизма АДГ человека. Алкоголизм: Clin Exp. Рез. 2001; 25:157С–163С. [PubMed] [Google Scholar] 36. Зинцарас Э., Стефанидис И. , Сантос М. и др. Повышают ли полиморфизмы генов метаболизирующих ферментов риск алкоголизма и алкогольной болезни печени? Гепатология. 2006; 43: 352–361. [PubMed] [Google Scholar] 37. Кимура М., Миякава Т., Мацусита С. и др. Гендерные различия в эффектах полиморфизмов ADHIB и ALDh3 при алкоголизме. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 2011; 35:1923–1927.[PubMed] [Google Scholar] 38. Meijer AJ, Van Wuerkom GM, Williamson JR, et al. Факторы, ограничивающие скорость окисления этанола изолированными клетками печени крысы. Биохим. Дж. 1975; 150: 205–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Седербаум А.И., Дикер Э., Рубин Э. Перенос и повторное окисление восстанавливающих эквивалентов как этапы, ограничивающие скорость окисления этанола клетками печени, выделенными у крыс с пищей и натощак. Арка Биохим. Биофиз. 1977; 183: 638–646. [PubMed] [Google Scholar]40. Гордон Э.Р.Влияние хронического потребления этанола на окислительно-восстановительное состояние печени крыс. Канадская J. Biochem. 1972; 50: 949–957. [PubMed] [Google Scholar]41. Стаббс М., Вич Р.Л., Кребс Х.А. Контроль окислительно-восстановительного потенциала никотинамидадениндинуклеотидной пары в цитоплазме печени крыс. Биохим. Дж. 1972; 126: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Veech RL, Guynn R, Veloso D. Динамика воздействия этанола на окислительно-восстановительное состояние и фосфорилирование печени крысы. Биохим. Дж. 1972; 127: 387–397.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Сабо Г., Хук Дж. Б., Дарли-Усмар В. и др. Алкоголь и митохондриальный метаболизм: на перекрестке жизни и смерти. Алкоголизм: Clin Exp Res. 2005; 29: 1749–1752. [PubMed] [Google Scholar]44. Теплова В.В., Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., и др. Роль митохондрий в гепатотоксичности этанола. Клеточная биофиз. 2010;55:951–958. [Google Академия] 45. Cederbaum AI, Lieber CS, Beattie DS и др. Характеристика челночных механизмов транспорта восстанавливающих эквивалентов в митохондрии.Арка Биохим. Биофиз. 1973; 158: 763–781. [PubMed] [Google Scholar]46. Доусон АГ. Быстрое окисление НАДН через восстановленный малат-аспартатный челнок в системах, содержащих митохондриальные и растворимые фракции печени крысы: значение для метаболизма этанола. Биохим. Фармакол. 1982; 31: 2733–2738. [PubMed] [Google Scholar]47. Cederbaum AI, Lieber CS, Toth A, et al. Влияние этанола и жира на транспорт восстанавливающих эквивалентов в митохондрии печени крыс. Дж. Биол. хим. 1973; 248:4977–4986.[PubMed] [Google Scholar]48. Сугано Т., Хэндлер Дж. А., Йошихара Х. и др. Острая и хроническая обработка этанолом in vivo увеличивает способность малат-аспартатного челнока в перфузируемой печени крыс. Дж. Биол. хим. 1990; 265:21549–21553. [PubMed] [Google Scholar]49. Зиматкин С.М., Лиопо А.В., Дейтрих Р.А. Распределение и кинетика метаболизма этанола в мозге крыс. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 1998; 22:1623–1627. [PubMed] [Google Scholar]50. Турман Р.Г., Хэндлер Дж.А. Новые перспективы каталазозависимого метаболизма этанола. Препарат Метаб. 1989; 20:679–688. [PubMed] [Google Scholar]52. Генгерих FR. Цитохром Р450 млекопитающих. CRC Press Бока-Ратон; 1987. [Google Scholar]53. Нельсон Д.Р., Койманс Л., Каматаки Т. и др. Суперсемейство P450: обновленная информация о новых последовательностях, картировании генов, инвентарных номерах и номенклатуре. Фармакоген. 1996; 6: 1–42. [PubMed] [Google Scholar]54. Льюис Д.Ф.В., Пратт Дж.М. Каталитический цикл P450 и механизм оксигенации. Препарат Метаб. 1998; 30:739–786. [PubMed] [Google Scholar]55. Либер КС. Цитохром P4502E1: его физиологическая и патологическая роль.Физиол. 1997; 77: 517–544. [PubMed] [Google Scholar]56. Каро А.А., Седербаум А.И. Окислительный стресс, токсикология и фармакология CYP2E1. Annu Rev. Pharmacol. Токсикол. 2004; 44:27–42. [PubMed] [Google Scholar]57. Болт М., Коос П.Х., Их Х. Изофермент цитохрома Р450 CYP2E1 в биологической обработке промышленных химикатов. Междунар. Арка Занять. Окружающая среда. Здоровье. 2003; 76: 174–185. [PubMed] [Google Scholar]58. Куп ДП. Окислительный и восстановительный метаболизм цитохромом Р4502Е1. FASEB J. 1992; 6: 724–730.[PubMed] [Google Scholar]59. Гонсалес Ф.Дж. Роль цитохромов Р450 в химической токсичности и окислительном стрессе: исследования CYP2E1. Мутат. Рез. 2005; 569: 101–110. [PubMed] [Google Scholar]61. Бернштейн Дж., Видела Л., Исраэль Ю. Роль натриевой помпы в регуляции метаболизма печени при экспериментальном алкоголизме. Энн Нью-Йорк, акад. науч. 1974; 242: 560–572. [PubMed] [Google Scholar]62. Cederbaum AI, Dicker E, Lieber CS, et al. Окисление этанола изолированными гепатоцитами крыс, получавших этанол, и контрольных крыс; фактор, способствующий метаболической адаптации после хронического употребления этанола.Биохим. Фармакол. 1978; 27: 7–15. [PubMed] [Google Scholar]63. Видела Л., Исраэль Ю. Факторы, изменяющие метаболизм этанола в печени крыс, и адаптивные изменения, вызванные его хроническим введением. Биохим. Дж. 1970; 118: 275–281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Брэдфорд Б.У., Русин И. Быстрое увеличение метаболизма алкоголя (SIAM): понимание явления гиперметаболизма в печени. Алкоголь. 2005; 35:13–17. [PubMed] [Google Scholar]65. Кашиваги Т., Джи С., Лемастерс Дж. Дж. и др. Скорость зависимого от алкогольдегидрогеназы метаболизма этанола в перипортальной и перицентральной областях перфузируемой печени крысы.Мол. Фармакол. 1982; 21: 438–443. [PubMed] [Google Scholar]66. Ваананен Х., Линдрос К.О. Сравнение метаболизма этанола в изолированных перипортальных или перивенозных гепатоцитах: эффекты хронического лечения этанолом. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 1985; 9: 315–321. [PubMed] [Google Scholar]67. Чен Л., Сиднер Р.А., Люмэн Л. Распределение алкогольдегидрогеназы и низкомолекулярная форма альдегиддегидрогеназы в изолированных перивенозных и перипортальных гепатоцитах крыс. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 1992; 16: 23–29. [PubMed] [Google Scholar]68.Seidl S, Wurst FM, Alt A. Этилглюкуронид — биологический маркер недавнего употребления алкоголя. Наркоман. биол. 2001; 6: 205–212. [PubMed] [Google Scholar]69. Лапосата М. Этиловые эфиры жирных кислот: неокислительные метаболиты этанола. Наркоман. биол. 1998; 3: 5–14. [PubMed] [Google Scholar]70. Агарвал Д.П., Годде Х.В. Альдегиддегидрогеназы человека: их роль в алкоголизме. Алкоголь. 1989; 6: 517–523. [PubMed] [Google Scholar]71. Годде Х.В., Агарвал Д.П. Фармакогенетика альдегиддегидрогеназы. фармак. тер.1990; 45: 345–371. [PubMed] [Google Scholar]72. Линдрос К.О., Эрикссон CJP. Роль ацетальдегида в действии этанола. Финский базовый конный завод. Алк. 1975;23 [Google Scholar]73. Ниемела О. Ацетальдегидные аддукты белков: диагностическое и патогенетическое значение при заболеваниях, вызванных чрезмерным употреблением алкоголя. Сканд. Лаборатория Дж. Клин Инвест. 1993; 53:45–54. [PubMed] [Google Scholar]74. Соррелл М.Ф., Тума DJ. Гипотеза: алкогольное поражение печени и ковалентное связывание ацетальдегида. Алкоголизм: клин.Эксп. Рез. 1989; 9: 306–309. [PubMed] [Google Scholar]75. Софос Н.А. , Василиу В. Надсемейство генов альдегиддегидрогеназы: обновление 2002 г. Химико-биолог. Взаимодействовать. 2002; 143–144: 5–22. [PubMed] [Google Scholar]

   АЛКОГОЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

   Clin Liver Dis. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 1 ноября. 10029 удэ[email protected] 212-241-9352 (тел.) 212-996-7214 (факс)

   Ключевые слова: Алкогольдегидрогеназа, Цитохром P4502E1, Метаболизм ацетальдегида, Окислительно-восстановительное состояние печени, Абсорбция, распределение и выведение алкоголя, Изоформы алкогольдегидрогеназы , Метаболическая адаптация к алкоголю

   Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна в Clin Liver DisSee другие статьи в PMC, которые цитируют опубликованную статью.

   Целью этого обзора является описание путей, ответственных за метаболизм алкоголя (этанола), и понимание факторов, регулирующих это окисление.Понимание путей окисления алкоголя важно, потому что оно позволяет нам:

   1. Узнайте, как организм избавляется от алкоголя и его метаболитов.

   2. Обратите внимание на некоторые факторы, влияющие на этот процесс.

   3. Узнайте, как алкоголь влияет на метаболизм питательных веществ и лекарств.

   4. Может узнать, как алкоголь повреждает различные органы.

   5. Может помочь выявить лиц с повышенным или пониженным риском отравления алкоголем.

   Некоторые предполагаемые причины отравления алкоголем связаны с изменениями, вызванными метаболизмом этанола, такими как изменения окислительно-восстановительного состояния в соотношении NAD ⁺ / NADH, образование ацетальдегида, окислительный стресс и функция митохондрий показаны в СПИСОК 1 и будет рассмотрен ниже. Общие обзоры метаболизма алкоголя можно найти в (1–9).

   Распределение алкоголя в организме

   Равновесная концентрация алкоголя в ткани зависит от относительного содержания воды в этой ткани.Уравновешивание алкоголя в тканях зависит от содержания воды, скорости кровотока и массы ткани. Этанол практически нерастворим в жирах и маслах, хотя, как и вода, может проходить через биологические мембраны. Этанол распределяется из крови во все ткани и жидкости пропорционально относительному содержанию в них воды. Концентрация этанола в ткани зависит от относительного содержания воды в ткани и быстро достигает равновесия с концентрацией этанола в плазме.Связывания алкоголя с белками плазмы не происходит.

   Одна и та же доза алкоголя на единицу массы тела может привести к очень разным концентрациям алкоголя в крови у разных людей из-за больших различий в пропорциях жира и воды в их телах и низкого коэффициента распределения этанола: вода. Женщины обычно имеют меньший объем распределения алкоголя, чем мужчины, из-за более высокого процента жира в организме. У женщин будет более высокий пиковый уровень алкоголя в крови, чем у мужчин, при приеме той же дозы алкоголя, что и г на кг массы тела, но никаких различий не возникает при приеме той же дозы на литр воды в организме.Метаболизм алкоголя при первом прохождении через желудок, который может быть выше у мужчин, также может способствовать более высокому уровню алкоголя в крови у женщин (10,11).

   Тест дыхательного анализатора для оценки концентрации алкоголя в крови зависит от диффузии этанола из легочной артериальной крови в альвеолярный воздух. Пары этанола в выдыхаемом воздухе находятся в равновесии с этанолом, растворенным в воде крови, при коэффициенте распределения кровь: вдох около 2100:1. Отличный недавний обзор, обобщающий многие из этих фармакокинетических взаимодействий, можно найти в (12).

   Факторы, влияющие на абсорбцию алкоголя

   СПИСОК 2 описывает некоторые факторы, влияющие на абсорбцию алкоголя. Всасывание алкоголя из двенадцатиперстной и тощей кишки происходит быстрее, чем из желудка, поэтому скорость опорожнения желудка является важным фактором, определяющим скорость всасывания перорально вводимого алкоголя.

   1. Алкоголь проникает через биологические мембраны путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Следовательно, чем выше концентрация алкоголя, тем больше результирующий градиент концентрации и тем быстрее происходит абсорбция.

   2. Быстрое удаление алкоголя из места всасывания эффективным кровотоком поможет сохранить градиент концентрации и, таким образом, будет способствовать всасыванию.

   3. Алкоголь обладает раздражающими свойствами, высокие концентрации могут вызывать поверхностные эрозии, кровоизлияния и паралич гладкой мускулатуры желудка. Это уменьшит всасывание алкоголя,

   4. Пиковые уровни алкоголя в крови выше, если этанол принимается в виде одной дозы, а не нескольких меньших доз, вероятно, потому, что градиент концентрации алкоголя будет выше в первом случае.

   5. В целом скорость всасывания одной и той же дозы алкоголя, вводимой в виде различных алкогольных напитков, невелика, т. е. концентрация этанола в крови не зависит от типа потребляемого алкогольного напитка.

   6. Присутствие пищи в желудке замедляет опорожнение желудка и, таким образом, уменьшает всасывание алкоголя, концепция «не пейте натощак». Пища с высоким содержанием жиров, углеводов или белков одинаково эффективна для замедления опорожнения желудка. Основным фактором, влияющим на скорость всасывания алкоголя, является то, принимается ли напиток натощак, вместе с едой или после еды (13–15).

   Концентрация алкоголя в крови определяется количеством выпитого алкоголя, наличием или отсутствием пищи в желудке, факторами, влияющими на опорожнение желудка и скоростью окисления алкоголя.

   Метаболизм алкоголя в желудке при первом прохождении

   Часть алкоголя, принятого перорально, не попадает в большой круг кровообращения, но может окисляться в желудке изоформами АДГ, такими как σАДГ и АДГ класса I и класса III.Этот метаболизм первого прохождения может модулировать токсичность алкоголя, поскольку его эффективность определяет биодоступность алкоголя. Этанол быстро проникает в двенадцатиперстную кишку из желудка натощак. Это сведет к минимуму метаболизм первого прохождения и, таким образом, сыграет роль в более высоких концентрациях алкоголя в крови, наблюдаемых натощак по сравнению с состоянием сытости.

   Метаболизм первого прохождения, как сообщалось, был низким у алкоголиков, особенно у алкоголиков из-за сниженной активности АДГ. Это может быть важно при повышенной чувствительности к алкоголю и более высоких концентрациях алкоголя в крови у женщин, чем у мужчин, после перорального приема эквивалентной дозы этанола. Некоторые препараты, в том числе блокаторы Н3-рецепторов, такие как циметидин или ранитидин, или аспирин, ингибируют активность АДГ в желудке. Это уменьшит метаболизм при первом прохождении через желудок и, следовательно, повысит концентрацию алкоголя в крови.

   Общее значение метаболизма при первом прохождении через желудок противоречиво. Скорость опорожнения желудка модулирует первичный метаболизм алкоголя через желудок и печень.Учитывая более высокие уровни ферментов метаболизма алкоголя в печени по сравнению с желудком, кажется вероятным, что печень играет основную роль в метаболизме алкоголя (16–18).

   Алкогольный метаболизм – общие принципы (1–9)

   СПИСОК 3 описывает некоторые общие принципы алкогольного метаболизма.

   Основные ферментные системы, ответственные за окисление этанола, алкогольдегидрогеназа и, в меньшей степени, зависимая от цитохрома Р450 система окисления этанола, в наибольшей степени присутствуют в печени. Повреждение печени снижает скорость окисления алкоголя и, следовательно, его выведение из организма. Этанол является питательным веществом и имеет калорийность (около 7 ккал на грамм; углеводы и белки дают 4 ккал на грамм, а жиры производят 9 ккал). Однако, в отличие от углеводов (гликогена в печени и мышцах) и жира (триглицеридов в жировой ткани и печени), которые могут накапливаться и утилизироваться при необходимости, т.е. натощак алкоголь не накапливается и остается в воде организма до тех пор, пока не будет выведен. В то время как метаболизм основных питательных веществ находится под гормональным контролем, т.е.g инсулин/глюкагон, лептин, катехоламины, гормоны щитовидной железы, как правило, существует небольшая гормональная регуляция, чтобы ускорить скорость элиминации алкоголя. Ввиду этих соображений на печень ложится основная нагрузка по окислению алкоголя для удаления этого агента из организма.

   Животные с небольшой массой тела метаболизируют алкоголь быстрее, чем более крупные животные скорость элиминации алкоголя у мышей в 5 раз выше, чем у людей. Эти скорости метаболизма алкоголя коррелируют с основной скоростью метаболизма для этого вида, указывая на то, что способность окислять этанол соответствует способности окислять типичные питательные вещества.Однако важно отметить, что калории, полученные из алкоголя, производятся за счет метаболизма обычных питательных веществ, поскольку алкоголь будет окисляться преимущественно по сравнению с другими питательными веществами (19–23).

   Кинетика выведения алкоголя In-vivo (12–14)

   Первоначально считалось, что выведение алкоголя является процессом нулевого порядка, что означает, что алкоголь выводится из организма с постоянной скоростью, независимой от концентрации алкоголя. Поскольку Km большинства изоферментов АДГ для этанола невелика (около 1 мМ), АДГ насыщается при низких концентрациях спирта, следовательно, общий процесс элиминации протекает с максимальной скоростью и не зависит от концентрации спирта.Однако при низкой концентрации спирта линейность не наблюдается, так как АДГ больше не насыщается этанолом. Выведение алкоголя теперь следует кинетике Михаэлиса-Ментен; скорость изменения концентрации спирта зависит от концентрации спирта и кинетических констант Km и Vmax (23,24).

   Кроме того, поскольку метаболизм алкоголя с помощью CYP2E1 и некоторых изоферментов АДГ, таких как ADh5, включает высокую Km для алкогольной системы, может наблюдаться зависящая от концентрации скорость выведения этанола с более высокими скоростями выведения алкоголя при более высоком содержании алкоголя в крови. концентрации.Из-за этой зависимости от концентрации невозможно оценить единую скорость метаболизма алкоголя. Зависимый от концентрации метаболизм алкоголя наблюдался в некоторых, но не во всех исследованиях элиминации алкоголя (25,26).

   Хотя показатели сильно различаются, «средняя» метаболическая способность выводить алкоголь составляет от 170 до 240 г в день для человека с массой тела 70 кг. Это будет эквивалентно средней скорости метаболизма около 7 г/ч, что соответствует примерно одной порции алкоголя в час. Поскольку алкоголики могут потреблять от 200 до 300 г этанола в день, что эквивалентно 1400–2100 ккал, потребление обычных питательных веществ обычно значительно снижается (обычно 2000–3000 ккал в день при отсутствии алкоголя).

   Факторы, влияющие на скорость выведения алкоголя

   Скорость выведения алкоголя у людей различается в 3-4 раза из-за различных генетических факторов и факторов окружающей среды, описанных ниже.

   Пол

   Женщины быстрее выводят алкоголь из организма, если эти показатели скорректированы на безжировую массу тела.Поскольку женщины имеют меньший размер тела и, следовательно, меньшую безжировую массу тела, выведение этанола на единицу безжировой массы тела у женщин выше. Мужчины и женщины обычно имеют одинаковую скорость элиминации алкоголя, если результаты выражены в г в час или г на литр объема печени. Из-за метаболизма при первом прохождении через желудок возможно, что данная пероральная доза алкоголя может вызвать более высокую концентрацию этанола в крови у женщин, чем у мужчин (11,15).

   Возраст

   У очень молодых животных скорость элиминации алкоголя низкая, поскольку АДГ (и CYP2E1) экспрессируются не полностью.Печень плода очень плохо выводит алкоголь, что может иметь последствия для фетального алкогольного синдрома. Может наблюдаться небольшое снижение элиминации алкоголя с возрастом, возможно, из-за уменьшения массы печени или содержания воды в организме.

   Раса

   Сообщается, что элиминация алкоголя несколько выше у субъектов, экспрессирующих изоформы АДГ бета3 класса I, по сравнению с лицами, экспрессирующими только изоформу бета 1 (см. аллели АДГ, обсуждаемые ниже). Некоторые исследования, но не все, предполагают более высокую скорость выведения алкоголя коренными американцами по сравнению с кавказцами.Темпы элиминации алкоголя у китайцев аналогичны таковым у кавказцев. Масса печени может объяснить этнические и гендерные различия в скорости элиминации алкоголя. Необходимы дополнительные исследования возможных различий населения в элиминации алкоголя (27,28).

   Пищевые продукты

   Метаболизм алкоголя выше в состоянии сытого питания по сравнению с состоянием натощак, поскольку уровни АДГ выше, а способность механизмов переноса субстрата (см. ниже) транспортировать восстанавливающие эквиваленты в митохондрии повышена.Пища также может увеличить приток крови к печени. Сахарная фруктоза увеличивает метаболизм алкоголя, обеспечивая субстраты, которые помогают преобразовывать НАДН в НАД ⁺ , а также усиливая митохондриальное поглощение кислорода. , жир и белок на скорость метаболизма алкоголя (29–31).

   Биологические ритмы

   Скорость выведения алкоголя зависит от времени суток, достигая максимума в конце дневного темного периода.Это может быть связано с циклом температуры тела.

   Физические упражнения

   Непонятная литература, в большинстве исследований сообщается о небольшом увеличении скорости элиминации алкоголя, возможно, из-за повышения температуры тела или выброса катехоламинов.

   Алкоголизм

   Пьянство увеличивает скорость метаболизма алкоголя (см. ниже). Прогрессирующее заболевание печени снижает скорость метаболизма этанола.

   Лекарства

   Агенты, которые ингибируют АДГ (пиразолы, изобутирамид) или конкурируют с этанолом за АДГ (метанол, этиленгликоль), или которые ингибируют митохондриальную дыхательную цепь, снижают скорость элиминации алкоголя.Антабус (дисульфирам) за счет ингибирования выведения ацетальдегида замедляет метаболизм алкоголя.

   Схема метаболизма алкоголя

   обобщает основной общий метаболизм алкоголя.

   Общая схема окисления спирта. Алкоголь окисляется алкоголь- и альдегиддегидрогеназами в конечном итоге до ацетил-КоА. В зависимости от пищевого, гормонального, энергетического статуса ацетил-КоА превращается в указанные продукты.

   • Этап 1 катализируется ферментом алкогольдегидрогеназой, который в основном присутствует в печени и состоит из семейства изоформ.Кофактор, связанный с витаминами, никотинамидадениндинуклеотид (НАД) (полученный из витамина ниацина) необходим для принятия восстанавливающих эквивалентов (атомов водорода и электронов) из алкоголя. В результате этанол окисляется до продукта ацетальдегида, а кофактор витамина, НАД ⁺ , восстанавливается до продукта НАДН + Н ⁺ (обратите внимание, что из спирта удаляются два атома водорода). Реакция АДГ обратима.
   • Стадия 2 катализируется ферментом альдегиддегидрогеназой.Ацетальдегид окисляется до ацетата; NAD ⁺ является кофактором и восстанавливается до NADH. Реакция ALDH практически необратима. Большая часть ацетальдегида, образующегося при окислении алкоголя, окисляется в печени до ацетата; циркулирующие уровни ацетальдегида низкие при нормальных условиях.
   • Шаг 3 Большая часть ацетата, образующегося при окислении ацетальдегида, покидает печень и циркулирует в периферических тканях, где активируется до ключевого ацетил-КоА. Ацетил-КоА также является ключевым метаболитом, образующимся из всех основных питательных веществ — углеводов, жиров и избыточного белка.Таким образом, атомы углерода из спирта превращаются в такие же продукты окисления углеводов, жиров и белков, включая СО ₂ , жирные кислоты, кетоновые тела и холестерин; какие продукты образуются, зависит от энергетического состояния, питания и гормональных условий.

   АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗА (4,32–34)

   АДГ – цинксодержащий фермент, состоящий из двух субъединиц по 40 кДа каждая. Он функционирует для окисления эндогенного алкоголя, продуцируемого микроорганизмами в кишечнике, для окисления экзогенного этанола и других спиртов, потребляемых с пищей, а также для окисления субстратов, участвующих в метаболизме стероидов и желчных кислот.Фермент обладает широкой субстратной специфичностью, окисляя многие первичные или вторичные спирты. АДГ локализуется в цитозольной фракции клетки. АДГ находится в наибольшем количестве в печени, затем в желудочно-кишечном тракте, почках, слизистой оболочке носа, яичках и матке.

   В печени человека существует несколько форм АДГ, и их свойства рассмотрены в . КЛАСС 1 ADH содержит три гена, ADh2, ADh3 и ADh4, которые кодируют следующие субъединицы α(ADHIA), β1, β2 и β3(ADHIB) и γ1 и γ2(ADh2C).Эти различные субъединицы и полиморфные формы могут объединяться с образованием множества гомо- или гетеродимеров, например, αα, β1β1, αβ2. Формы обнаруживаются преимущественно в печени. Формы АДГ класса I в основном ответственны за окисление спирта. В новой классификации члены семейства были разделены на пять отдельных классов, обозначенных как ADh2 – ADH5, на основе структурных и кинетических характеристик. Гены ADH человека, кодирующие полипептиды субъединиц α, β ₁ , β _2, β ₃ , γ ₁ , γ ₂ , π, χ и (или названные σ), обозначаются как ADh2A (старый ADh2A). ), ADh2B*1 (старый ADh3*1), ADh2B*2 (старый ADh3*2), ADh2B*3 (старый ADh3*3), ADh2C*1 (старый ADh4*1), ADh2C*2 (старый ADh4*2 ), ADh3 (старый ADh5), ADh4 (старый ADH5) и ADh5 (старый ADH7) соответственно.Полипептид, кодирующий ADH5 (старый ADH6), не имеет греческой буквы.

   ТАБЛИЦА 1

   Кинетические константы изоформ АДГ печени человека

   9 9 9 _Max мин ^-1

   Константа	α α	β1β1	β2β2	β3β3	γ1γ1	γ2γ2	π π
   9
   K M NAD + мкм	13	70505	70504	530	79	8.7	14	14
   9	K M	9	4.2	0.049	0,94	24	1	24	0.63	0.63	34
   K I 4-метилпиразол, мкМ	1.1	0.13	—	04	—	2.1	0,1	—	—	2000	27	9.2	400	300	87		87	35	20
   рН-оптимальный	10.5	10.5	10.5	8.5	8.5	7.0	10.5	10 9054	10	10.5

   класс II ADHH

   ADH5 Gene CODES для π-субъединицы, который производит ππ гомодимеры в печени и в меньшей степени в почках и легких. Высокая Km для алкоголя может сделать этот фермент более важным в метаболизме высоких концентраций алкоголя.

   ADH КЛАСС III

   Ген ADH5 кодирует субъединицу χ, которая продуцирует гомодимеры χχ.Эта изоформа имеет очень высокое значение Km для спирта (> 2 М).

   ADH КЛАСС V

   Продукт мРНК, продуцируемый геном ADH6, присутствует в печени и желудке, но белок не охарактеризован.

   ADH КЛАСС IV

   Ген ADH7 кодирует сигма-субъединицу, которая очень эффективно окисляет ретинол до ретиналя. Эта форма присутствует в желудке.

   Изоформы АДГ класса I играют наиболее важную роль в окислении спирта (33–37). АДГ присутствует в небольших количествах в печени плода, и плод выводит этанол очень медленно из-за позднего созревания генов АДГ.Способность образовывать множество изоформ с различными кинетическими свойствами, вероятно, способствует большой изменчивости способности метаболизировать алкоголь, которую демонстрируют человеческие популяции. Сильная чувствительность АДГ класса I к ингибированию пиразола объясняет мощное ингибирование метаболизма алкоголя этими агентами.

   Контроль активности АДГ является сложным и включает:

   a)

   a)

   a)

   Диссоциация продукта NADH — это уровень ограничения скорости этапа

   B)

   При условии ингибирования продукта нада и Acetaldehyde

   При условии ингибирования субстрата высокими концентрациями этанола

   Окисление спирта обычно ограничивается максимальной емкостью АДГ.Количество АДГ в печени больше при приеме пищи, чем при приеме пищи натощак, что играет важную роль в увеличении скорости окисления алкоголя при приеме пищи (38, 39). Ингибиторы АДГ ингибируют окисление этанола прямо пропорционально их эффективности в качестве ингибиторов АДГ. Гормональные эффекты на АДГ сложны; некоторая стимуляция обнаруживается после лечения гормоном роста, адреналином или эстрогенами. Гормоны щитовидной железы и андрогены ингибируют активность АДГ.

   Полиморфные формы ADH (класс I ADh2B, ADh2C) в некоторой степени различаются в разных расовых группах, как показано на рис.На сегодняшний день нет четких ассоциаций между различными изоферментами АДГ и развитием алкогольной болезни печени, или восприимчивостью к действию алкоголя, или склонностью к употреблению этанола. Исследования, в которых изучалась связь между алкоголизмом и вызванным алкоголем повреждением печени с полиморфизмами ADh3, ADh4, CYP2E1 и ALDh3, не являются окончательными. Большой метаанализ (36) показал, что носители аллелей ADh3 * 1 и ADh4 * 2 менее активны алкогольдегидрогеназы, метаболизирующие этанол, и высокоактивные ALDh3 * 6 1 . аллель имеет повышенный риск алкоголизма.Это, вероятно, отражает низкое накопление ацетальдегида у этих людей. При заболеваниях печени ALDh3 * 1 является защитным фактором, так как удаляет токсичный ацетальдегид. Ни полиморфизм ADh3, ни полиморфизм ADh4 не были вовлечены в развитие заболевания печени. Аллельные варианты CYP2E1 не участвовали в определении риска алкоголизма или алкогольной болезни печени. Требуются дальнейшие исследования в этой области, а также исследования того, какие другие субстраты окисляют различные изоформы АДГ.

   Таблица 2

   0 Частота аллелей ADH в расовых популяциях
   78

   	ADH2B * 1	ADHH2B * 2	ADHH2B * 3	ADHH2C * 1	ADHH2C * 2
   -American	> 95%	<5%	<5%	<5%	50%	50%
   	9064 9069 85%	15%	<5%	60%	40%
   		15%	85%	<5%	95%	5%
   Black-American	85%	<5%	15%	85%	15%

   Окислительно-восстановительное состояние печени (40–42)

   Поскольку реакции ADH и ALDh3 восстанавливают NAD ⁺ до NADH, клеточное отношение a redox NAD ^{+ + + NADH снижается следствие метаболизма этанола.Это оказывает сильное влияние на другие метаболические пути печени, которые требуют NAD + или ингибируются NADH.}

   Поскольку реакции АДГ происходят в цитозоле, цитозольное окислительно-восстановительное отношение НАД+/НАДН будет снижено. Это соотношение отражается соотношением пируват/лактат из-за реакции.

   ЛДГПируват+НАДН+⇆лактат+НАД+

   Поскольку реакция АЛДГ происходит в основном в митохондриях, митохондриальное окислительно-восстановительное отношение НАД ⁺ /НАДН будет снижено. Эта реакция отражается соотношением бета-гидроксибутирата/ацетоацетата из-за реакции.

   BOHBDHAАцетоацетат+НАДН⇄бета-Гидроксибутират+НАД+

   Важные реакции ингибируются из-за этого пониженного отношения НАД ⁺ / НАДН:

   1. гликолиз

      9002

      цикл лимонного кислота

      (к кетогенез. эффективной скорости окисления спирта АДГ важно регенерировать НАД+ из НАДН, образующегося в результате реакции АДГ.При определенных условиях скорость окисления спирта может быть ограничена реокислением НАДН. Основной системой повторного окисления НАДН является митохондриальная система переноса электронов. При соединении повторного окисления НАДН с этой системой энергия будет производиться за счет метаболизма алкоголя (7 ккал на г этанола). показывает типичную митохондриальную дыхательную цепь, обнаруженную во всех тканях, кроме эритроцита. Обратите внимание на 4 комплекса, составляющих цепочку. Когда электроны или восстанавливающие эквиваленты проходят через комплексы I, III и IV, возникает возбужденный электрохимический градиент и градиент рН, который используется для синтеза АТФ через комплекс V, АТФ-синтазу (43,44).

      Митохондриальная дыхательная цепь. Восстанавливающие эквиваленты (электроны) поступают в дыхательную цепь либо из НАДН, либо из сукцината и передаются через серию переносчиков электронов к цитохромоксидазе, которая реагирует с молекулярным кислородом с образованием воды. НАДН, образующийся при окислении алкоголя алкогольдегидрогеназой, окисляется в дыхательной цепи. Во время этого окисления вырабатывается энергия в виде АТФ, следовательно, алкоголь имеет калорийную ценность.

      Субстратные челноки

      Поскольку интактные митохондрии непроницаемы для НАДН, необходимо перенести восстанавливающие эквиваленты НАДН, присутствующие в цитозоле, в митохондрии с помощью механизмов субстратного челнока.Двумя основными переносчиками субстрата являются α´-глицерофосфатный шаттл и малатно-аспартатный челнок (2). Малат-аспартатный челнок играет главную роль в переносе восстанавливающих эквивалентов в митохондрии (45-48). Скорость окисления спирта может быть ограничена переносом восстанавливающих эквивалентов в митохондрии или фактической способностью дыхательной цепи окислять эти восстанавливающие эквиваленты. Способность челнока может стать ограничивающей при метаболических состояниях натощак, поскольку уровни компонентов челнока снижаются.Это может способствовать более низкой скорости окисления алкоголя (в дополнение к более низкому содержанию АДГ) в метаболическом состоянии натощак. Агенты или условия, которые усиливают повторное окисление НАДН в дыхательной цепи, могут увеличить скорость метаболизма алкоголя, например. разобщающие агенты могут ускорить окисление этанола в метаболическом состоянии после еды (38,39).

      Субстратные механизмы повторного окисления НАДН в митохондриальной дыхательной цепи. Реакция алкогольдегидрогеназы окисляет спирт в цитозоле печени и, следовательно, производит НАДН в цитозоле.Этот NADH не может напрямую поступать в митохондрии для окисления (1) и, следовательно, должен транспортироваться в митохондрии с помощью либо α-глицерофосфатного (а), либо малатно-аспартатного (б) челнока.

      Каталозависимое окисление алкоголя

      (а) CH ₃ CH ₂ OH + H ₂ O ₂ → CH ₃ CHO + 2H ₂ O (A)

      (B )H ₂ O ₂ + H ₂ O ₂ → 2 H ₂ O + O ₂

      Каталаза, гем, содержащая фермент, обнаружена в клетках теоксизомал.Это важный антиоксидантный фермент, поскольку он обычно катализирует удаление H ₂ O ₂ (реакция b выше), но он также может окислять спирт, как показано в реакции (a) выше. Этот путь ограничен довольно низкими скоростями образования H ₂ O ₂ в физиологических клеточных условиях (менее 4 мкмоль/г печени/ч, всего 2% от окисления спирта) и, по-видимому, играет незначительную роль. при окислении алкоголя печенью.

      Ряд эффектов этанола на центральную нервную систему опосредуются ацетальдегидом.Поскольку уровни циркулирующего ацетальдегида очень низки, метаболизм алкоголя в ацетальдегид мозгом был основной областью исследований алкоголя. Каталаза присутствует по всему мозгу, в пероксисомах. Сообщалось, что ингибиторы каталазы подавляют окисление алкоголя в ацетальдегид мозгом. Было высказано предположение, что ацетальдегид, полученный в результате каталазозависимого окисления алкоголя в мозге, играет роль в развитии толерантности к алкоголю, произвольному потреблению этанола и положительному подкрепляющему действию этанола, возможно, посредством взаимодействия с катехоламинами с образованием различных продуктов конденсации. (49–51).

      Микромальный (цитохромный P450) Окисление этанола

      NADPH + H ^{+ CH ₂ OH + O ₂ → NADP + + CH ₃ CHO + 2H ₂ o}

      Цитохромы P450 представляют собой семейство гемовых ферментов, которые участвуют в окислении стероидов, жирных кислот и многочисленных ксенобиотиков, попадающих в организм из окружающей среды. Самые высокие уровни цитохрома Р450 наблюдаются в печени, где они присутствуют в основном в эндоплазматическом ретикулуме (микросомальная фракция).Некоторые P450 также обнаружены в митохондриях. Р450 функционирует совместно с другими микросомальными ферментами, такими как НАДФН-цитохром Р450 редуктаза и цитохром b5 (52–54). Существует много изоформ Р450; было идентифицировано более 100 семейств генов. P450 объединены в семейства на основе гомологии последовательностей. CYP2E1 представляет собой P450, обладающий наибольшей активностью в отношении окисления алкоголя до ацетальдегида. Помимо этанола, CYP2E1 может окислять многие другие соединения, включая ацетон, бензол и другие спирты.Четкая физиологическая функция CYP2E1 не установлена. Некоторые важные свойства CYP2E1 перечислены в LIST 4 (55–58).

      Km CYP2E1 для алкоголя на 10 мМ, в 10 раз выше, чем Km ADH для этанола, но все еще находится в диапазоне концентраций алкоголя, наблюдаемых при употреблении алкоголя в обществе. При низких концентрациях алкоголя на CYP2E1 может приходиться около 10% общей способности печени окислять алкоголь. Однако ввиду более высокой Km значимость CYP2E1 в окислении этанола возрастает по мере увеличения концентрации алкоголя в крови.Окисление алкоголя увеличивается при более высоких концентрациях этанола, и большая часть этого увеличения связана с метаболизмом алкоголя CYP2E1. Многие P450 индуцируются их субстратами; это помогает удалить ксенобиотик из организма. Уровни CYP2E1 повышаются при длительном введении этанола по механизму, в значительной степени включающему защиту фермента от протеолиза макромолекулярным протеасомным комплексом. CYP2E1 также индуцируется у диабетиков, при приеме пищи натощак и при приеме некоторых лекарств. Из-за своей индуцируемости CYP2E1 может играть важную роль в метаболизме алкоголя после хронического потребления этанола, т.е.е. у алкоголиков. Было идентифицировано целых 13 различных полиморфизмов CYP2E1. Некоторые из них могут быть важны как факторы риска канцерогенности табака или некоторых токсинов; однако нет доказательств связи любого из этих полиморфизмов с частотой поражения печени алкоголем.

      Взаимодействия алкоголя и наркотиков

      Так как этанол и некоторые наркотики конкурируют за метаболизм с помощью CYP2E1, активно употребляющие алкоголь часто проявляют повышенную чувствительность к определенным наркотикам, поскольку алкоголь подавляет метаболизм наркотика и тем самым продлевает период его полураспада.И наоборот, поскольку CYP2E1 индуцируется после хронического употребления алкоголя, метаболизм лекарств, которые также являются субстратами для CYP2E1, будет увеличиваться. Это уменьшит период полувыведения лекарства и, следовательно, снизит эффективность лекарства в отсутствие этанола. CYP2E1 очень активно окисляет многие химические вещества до реакционноспособных промежуточных соединений, например. четыреххлористый углерод, бензол, нитрозамины, ацетаминофен, галотан. Токсичность этих агентов усиливается у алкоголиков (55,57–59).

      Цикл каталитического оборота CYP2E1 приводит к образованию большого количества промежуточных соединений активного кислорода, таких как супероксидный радикал и перекись водорода.Это может быть важно для механизмов алкогольного повреждения печени, включающего окислительный стресс (60). Регуляция CYP2E1 является сложной, включающей механизмы транскрипции, трансляции и оборота белка.

      Метаболическая адаптация (толерантность)

      Помимо адаптации ЦНС, у алкоголиков (при отсутствии заболеваний печени) часто наблюдается повышенная скорость выведения этанола из крови. Это метаболическая толерантность или адаптация. Предлагаемые механизмы такой метаболической толерантности показаны в LIST 5 (55,61–63).

      1. АДГ класса I не индуцируется. Необходима дальнейшая работа со многими изоформами человека.

      2. Перемещающая способность субстрата и транспорт восстанавливающих эквивалентов в митохондрии не изменяются при хроническом потреблении алкоголя.

      3. Основная теория, объясняющая метаболическую адаптацию – «гипотеза гиперметаболического состояния» – постулирует, что изменение уровня гормонов щитовидной железы увеличивает (Na+ + K+)-активированную АТФазу с последующим повышением уровня АДФ.Это увеличивает потребление кислорода митохондриями в состоянии 3, следовательно, увеличивает повторное окисление НАДН. Повышенное потребление кислорода может вызвать гипоксию, особенно в гепатоцитах зоны 3 ацинуса печени, области, где возникает алкогольная интоксикация (гипотеза центрилобулярной гипоксии).

      4. Уровни CYP2E1 повышаются после лечения алкоголем Поскольку CYP2E1 является наиболее активным P450 для окисления алкоголя, он может играть важную роль в метаболической толерантности.

      5. Этанол, возможно, за счет повышения уровня эндотоксина, может активировать непаренхиматозные клетки, такие как клетки Купфера, для высвобождения медиаторов (цитокинов и простагландинов), которые стимулируют потребление кислорода, тем самым реокисление НАДН паренхиматозными клетками.

      Так называемое быстрое увеличение метаболизма алкоголя (SIAM) относится к увеличению скорости метаболизма этанола в течение нескольких часов после приема алкоголя in vivo или in vitro. Механизмы, ответственные за SIAM, довольно сложны и, по-видимому, включают три основных пути: митохондрии, активацию пероксисом и эндотоксинов клеток Купфера (64).

      Зональный метаболизм алкоголя в ацинусе печени (65–67)

      Поражение печени после хронического лечения алкоголем возникает в перивенозной зоне печеночной дольки.Возможные факторы, объясняющие это, включают:

      • 1. Оксигенация в этой зоне низкая, так как существует градиент кислорода через дольку печени и меньше кислорода достигает гепатоцитов в перивенозной зоне. Это усугубляется после хронического приема алкоголя, который увеличивает поглощение кислорода печенью, поэтому еще меньше кислорода достигает перивенозных гепатоцитов
      • 2. & 3-ADH и ALDh3, а скорость метаболизма алкоголя и ацетальдегида равномерно распределяется по дольке печени.Однако из-за более низкого напряжения кислорода наблюдается более выраженное снижение окислительно-восстановительного состояния печени, вызванное этанолом, в перивенозной зоне
      • 4. CYP2E1 в основном находится в перивенозной зоне, что объясняет токсичность препаратов, метаболизируемых CYP2E1 до реактивных метаболитов. , например CCl4 или ацетаминофен встречается в перивенозной зоне.
      • 5. Уровень антиоксидантов, таких как глутатион, ниже в перивенозной зоне.

      Другие пути метаболизма алкоголя

      1.Реакции конъюгации

      Этанол может реагировать с глюкуроновой кислотой с образованием этилглюкуронида. Такие растворимые конъюгаты легко выводятся из организма. Доступность кофакторов и низкое сродство большинства ферментов конъюгации к алкоголю ограничивают эти пути. Этилглюкуронид (68) представляет собой нелетучий водорастворимый прямой метаболит этанола. Его можно обнаружить в биологических жидкостях, тканях, поту и волосах в течение длительного времени после того, как алкоголь был выведен из организма. Это привело к предположению, что этилглюкуронид может быть маркером потребления алкоголя или обнаружения рецидива алкоголизма.Этилглюкуронид не обнаруживается у трезвенников, трезвенников или трезвенников и, таким образом, специфичен для потребления алкоголя.

      3. Синтазы жирных ацилов

      Синтазы этиловых эфиров жирных кислот катализируют реакцию между этанолом и жирной кислотой с образованием ацилового эфира жирной кислоты. Эти синтазы присутствуют в большинстве тканей, особенно в печени и поджелудочной железе, органах, наиболее чувствительных к отравлению алкоголем (69). Эти сложные эфиры синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме и транспортируются к плазматической мембране, а затем удаляются из клетки путем связывания с липопротеинами и альбумином и транспортируются в кровотоке.Этиловые эфиры жирных кислот могут быть токсичными, подавляя синтез ДНК и белка. Когда окислительный метаболизм этанола блокируется, происходит увеличение метаболизма этанола до этилового эфира жирной кислоты. Эти эфиры могут быть обнаружены в крови после того, как алкоголь перестанет обнаруживаться, и поэтому обнаружение этиловых эфиров жирных кислот может служить маркером приема алкоголя.

      Метаболизм ацетальдегида

      Баланс между различными изоформами АДГ и АЛДГ регулирует концентрацию ацетальдегида, который важен как ключевой фактор риска развития алкоголизма (70–74).Большая часть ацетальдегида, образующегося при окислении алкоголя, далее окисляется в печени семейством изоформ ALDH. Основные изоформы ALDH существуют в митохондриальном, микросомальном и цитозольном компартментах. Митохондрии содержат АЛДГ с низким Km в матриксном пространстве (АЛДГ класса II) и АЛДГ с высоким Km во внешней мембране, микросомы содержат АЛДГ с высоким Km, а цитозоль содержит промежуточный (АЛДГ класса I) и высокий Km (класс III АЛДГ) АЛДГ. Ацетальдегид также может окисляться альдегидоксидазой, ксантиноксидазой и CYP2E1, но эти пути незначительны.Митохондриальная АЛДГ с низким Km окисляет большую часть ацетальдегида, образующегося в результате окисления алкоголя, хотя в печени человека цитозольный АЛДГ класса I также может вносить свой вклад (75). ALDH класса I и II представляют собой тетрамерные ферменты с молекулярным весом субъединицы 54 кДа.

      В целом способность АЛДГ удалять ацетальдегид превышает способность образования ацетальдегида различными путями окисления спирта. Поэтому циркулирующие уровни ацетальдегида обычно очень низки.Хроническое употребление алкоголя снижает окисление ацетальдегида либо из-за снижения активности ALDh3, либо из-за нарушения функции митохондрий. Образование ацетальдегида увеличивается при хроническом употреблении алкоголя из-за метаболической адаптации. В результате циркулирующие уровни ацетальдегида у алкоголиков обычно повышены из-за повышенного производства, снижения выведения или того и другого.

      В основе действия некоторых препаратов, вызывающих отвращение к алкоголю, таких как дисульфирам (антабус) или цианамид, лежит ингибирование АЛДГ и, следовательно, окисление алкоголя.Возникающее в результате накопление ацетальдегида вызывает ряд неприятных эффектов, таких как тошнота, потливость, рвота и учащение пульса, если этанол употребляется вместе с этими препаратами. Некоторые люди, обычно выходцы из Азии, имеют неактивный митохондриальный ALDh3 из-за замены одной аминокислоты; глутамат 487 превращается в остаток лизина; это вызывает значительное снижение сродства к кофактору NAD+. Таким образом, неактивный фермент можно обнаружить у 15-40% населения Восточной Азии, и когда эти люди потребляют этанол, уровень ацетальдегида в крови в 5-20 раз выше, чем у людей с активным аллелем ALDH.Лица с неактивным ALDH демонстрируют заметное расширение сосудов, тошноту и дисфазию при употреблении алкоголя и практически воздерживаются от употребления алкоголя, если гомозиготны по аллелю ALDh3 * 2 . Эти люди плохо выводят ацетальдегид и, как следствие, потребляют мало алкоголя. Люди с дефицитом ALDh3 менее подвержены риску алкоголизма. У них может быть повышенный риск повреждения печени, если алкоголь продолжает употребляться.

      Ацетальдегид является реакционноспособным соединением и может взаимодействовать с тиоловыми и аминогруппами аминокислот в белках.Образование аддуктов ацетальдегида с белками может вызвать ингибирование функции этого белка и/или вызвать иммунный ответ (73,74). ALDH важен не только для удаления ацетальдегида, но и для удаления других альдегидов, включая биогенные альдегиды и альдегиды, полученные в результате перекисного окисления липидов. Эффективное удаление ацетальдегида важно не только для предотвращения клеточной токсичности, но и для поддержания эффективного удаления алкоголя, например, ацетальдегид является продуктом-ингибитором АДГ. ALDH класса I может окислять сетчатку до ретиноевой кислоты; возможность того, что высокие уровни ацетальдегида конкурируют с ретиналем за окисление ALDH класса I, может иметь значение для развития (75).

      Соображения на будущее

      Несмотря на то, что многое известно о путях метаболизма этанола и о том, как эти пути регулируются, остается много важных вопросов. Например:

      • Что ограничивает и регулирует метаболизм алкоголя in vivo?

      • Какой механизм (механизмы) отвечает за метаболическую толерантность?

      • Алкоголь сам по себе или его производные метаболиты играют ключевую роль в повреждении органов? Каковы могут быть последствия попытки ускорить метаболизм этанола?

      • Какова роль различных изоформ АДГ в окислении эндогенных субстратов, метаболизме алкоголя и токсичности алкоголя? Гипотеза о том, что алкоголь или ацетальдегид ингибируют окисление физиологически важных эндогенных субстратов ADH или ALDh3 и что это может способствовать неблагоприятному действию этанола, требует дальнейшего изучения.

      • Могут ли различные изоферменты АДГ и АЛДГ или полиморфные формы CYP2E1 иметь прогностическое значение или служить маркерами для выявления лиц, предрасположенных к развитию алкоголизма? Можно ли разработать неинвазивные зонды для измерения различных присутствующих изоформ?

      • Существуют ли популяционные и гендерные различия в скорости элиминации алкоголя, и если да, то объясняются ли такие различия различными изоформами, присутствующими в этой популяции?

      • Что контролирует экспрессию различных изоформ на транскрипционном уровне и существуют ли посттранскрипционные модификации? Что диктует оборот этих ферментов, что может быть важно для регулирования количества активного фермента, присутствующего в клетках, например.г. CYP2E1?

      • Почему калории из алкоголя не так эффективны в обеспечении энергией, как калории из обычных питательных веществ? Каков механизм, посредством которого пища усиливает метаболизм алкоголя?

      • Какую роль играет ацетат в метаболических действиях алкоголя?

      • Можем ли мы построить соответствующие модели и уравнения скорости для кинетического описания процесса выведения алкоголя в различных условиях? [запрос автора: приглашенный редактор попросил заменить этот раздел абзацем «выводы».]

      ​

      КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

      • Равновесная концентрация алкоголя в ткани зависит от относительного содержания воды в этой ткани.

      • Скорость всасывания алкоголя зависит от скорости опорожнения желудка, концентрации алкоголя и выше натощак.

      • Концентрация алкоголя в крови определяется количеством выпитого алкоголя, наличием или отсутствием пищи и скоростью метаболизма алкоголя.

      • Метаболизм алкоголя при первом прохождении происходит в желудке и снижается у алкоголиков.

      • Алкогольдегидрогеназа печени является основной ферментной системой для метаболизма алкоголя; для этого требуется кофактор НАД, а образующимися продуктами являются ацетальдегид и НАДН.

      • Ацетальдегид далее окисляется до ацетата, того же конечного метаболита, который образуется из всех других питательных веществ — углеводов, жиров и белков; ацетат может быть преобразован в CO2, жирные кислоты, кетоновые тела, холестерин и стероиды.

      • Окисление алкоголя цитохромом P450, особенно CYP2E1, которое индуцируется алкоголем, является вторичным путем удаления алкоголя, особенно в высоких концентрациях.

      • Метаболизм алкоголя регулируется состоянием питания, концентрацией алкоголя, специфическими изоформами алкогольдегидрогеназы, необходимостью удаления ацетальдегида и регенерации НАД и индукцией CYP2E1.

      • Субстратные челноки и митохондриальная дыхательная цепь необходимы для регенерации НАД из НАДН, и это может ограничивать общую скорость метаболизма алкоголя.

      • Метаболизм алкоголя повышен у алкоголиков без заболеваний печени: эта метаболическая толерантность к алкоголю может включать индукцию CYP2E1, повышенную регенерацию NAD или эндотоксемию.

      ОБЗОР

      В этом обзоре описываются пути и факторы, влияющие на уровень алкоголя в крови (алкоголь и этанол используются взаимозаменяемо) и метаболизм алкоголя, а также описывается, как организм избавляется от алкоголя. Будут описаны различные факторы, которые играют роль в распределении алкоголя в организме, влияют на абсорбцию алкоголя и способствуют метаболизму алкоголя при первом прохождении.Большая часть алкоголя окисляется в печени, и будут обобщены общие принципы и общие механизмы окисления алкоголя. Будут обсуждаться кинетика элиминации алкоголя in vivo и различные генетические факторы и факторы окружающей среды, которые могут изменять скорость метаболизма алкоголя. Будут описаны ферментативные пути, ответственные за метаболизм этанола, в частности, аллели алкогольдегидрогеназы человека. Будут обсуждаться этапы, ограничивающие скорость в общем метаболизме этанола, включая активность изоформ алкогольдегидрогеназы, и необходимость повторного окисления НАДН субстратными челночными путями и митохондриальной дыхательной цепью.Будет кратко описано влияние метаболизма алкоголя на другие пути метаболизма в печени и на зависимый от цитохрома Р450 метаболизм ксенобиотиков и лекарств. Будут обсуждаться факторы, играющие роль в метаболической адаптации, то есть повышенная скорость метаболизма этанола у хронических алкоголиков. Будут обсуждаться метаболизм и роль ацетальдегида в токсическом действии алкоголя и поведения, связанного с употреблением этанола. Несмотря на обширные знания о фармакокинетике и метаболизме алкоголя, для дальнейшей оценки и исследования остается множество вопросов, включая то, что регулирует метаболизм алкоголя in vivo, роль метаболитов алкоголя в повреждении органов, функции и физиологические субстраты различных изоформ АДГ, популяционные и гендерные различия. в метаболизме алкоголя обсуждается необходимость разработки маркеров для выявления лиц, восприимчивых к алкоголю, и другие соображения.

      Список 1

      Некоторые предложенные причины для токсичности алкоголя

      • Readox Соотношение состояния в соотношении NAD / NADH

      9002

      Acetaldehyde Формирование

      Mitochondrial Damamge

      Cytokine (TNFα)

      • Kupffer Cell Activation

      мембранные действия этанола

      Окислительное напряжение

      Список 2

      факторы, влияющие на абсорбцию алкоголя

      0

      1. . Алкоголь

      2. кровоток на месте поглощения

      3. раздражающие свойства алкоголя

      4. скорость проглатывания

         9006

         тип напитка

      5. еда

      Список 3

      General Prin ЦИФРЫ ОКИСЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ

      1. < 10 % алкоголя выводится с дыханием, потом и мочой.

      2. ~ 90 % спирта, удаленного путем окисления.

      3. Большая часть этого окисления алкоголя происходит в печени.

      4. Алкоголь не может накапливаться в печени.

      5. Нет основных механизмов обратной связи, регулирующих скорость метаболизма алкоголя в зависимости от физиологических условий клеток печени.

      Список 4

      Cytochrome P4502E1 (CYP2E1)

      9002E1 (CYP2E1)

      • Малый путь для алкогольного метаболизма

        7

      • производит ацетальдегид, 1-гидроксиэтил радикал

      • , ответственный за взаимодействие с алкоголем

      • Активирует токсины, такие как ацетаминофен, CCl4, галотан, бензол, галогенированные углеводороды, в реакционноспособные токсичные промежуточные соединения

      • Активирует проканцерогены, такие как нитрозамины, азосоединения, в активные канцерогены H302, гидроксильный радикал

      Список 5

      0

      Рекомендуемые механизмы для метаболической толерантности к алкоголю

      • 7

      • Увеличение пропускной способности

      • Увеличение приносивных приношеств нада митохондрия 9 0011

      • Индукция CYP2E1

      • Гиперметаболическое состояние

      • Увеличение выделения цитокинов или простагландинов, которые поднять кислород

      , потребление гепатоцитов

      2

      сноски

      Отказ от информации издателя: Это файл PDF неотредактированной рукописи, принятой к публикации.В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

      РАСКРЫТИЕ: Нет для отчета.

      ЛИТЕРАТУРА

      1. Khanna JM, Israel Y. Этанол.Метаболизм. Междунар. Отзыв о Физиол. 1980; 21: 275–315. [PubMed] [Google Scholar]2. Крабб Д.В., Босрон В.Ф., Ли ТК. Метаболизм этанола. фармак. тер. 1987; 34: 59–73. [PubMed] [Google Scholar]3. Кеннеди Н.П., Типтон К.Ф. Метаболизм этанола и алкогольная болезнь печени. Очерки биохимии. 1990; 25: 137–195. [PubMed] [Google Scholar]4. Риверос-Росас Х., Джулиан-Санчес А., Пина Э. Энзимология метаболизма этанола и ацетальдегида у млекопитающих. Арка Мед. Рез. 1997; 28: 453–471. [PubMed] [Google Scholar]5. Калант Х.Фармакокинетика этанола: всасывание, распределение и выведение. В: Begleiter H, Kissin B, редакторы. Фармакология алкоголя и алкогольной зависимости. Издательство Оксфордского университета; 1996. С. 15–58. [Google Академия]6. Седербаум А. Метаболизм этанола, ацетальдегида и продуктов конденсации. В: Begletier H, Kissin B, редакторы. Фармакология алкоголя и алкогольной зависимости. Издательство Оксфордского университета; 1996. С. 59–109. [Google Академия]7. Земли ЗЕ. Обзор клиренса алкоголя у людей. Алкоголь.1998; 15: 147–160. [PubMed] [Google Scholar]9. Захари С., Ли ТК. Детерминанты употребления и злоупотребления алкоголем: влияние количества и частотности на заболевание печени. Гепатология. 2007;46:2032–2039. [PubMed] [Google Scholar] 10. Фрезза М., Ди Падова С., Поццато Г. и др. Высокий уровень алкоголя в крови у женщин. Новый англ. Дж. Мед. 1990; 322: 95–99. [PubMed] [Google Scholar] 11. Коул-Хардинг С., Уилсон Дж. Р. Метаболизм этанола у мужчин и женщин. J. Исследования Алк. 1987; 48: 380–387. [PubMed] [Google Scholar] 12. Норберг А., Джонс В.А., Хан Р.Г. и соавт.Роль вариабельности в объяснении фармакокинетики этанола. клин. Фармакокинетика. 2003; 42:1–31. [PubMed] [Google Scholar] 13. Уилкинсон П.К., Седман А.Дж., Сакмар Э. и др. Фармакокинетика этанола после приема внутрь натощак. Дж. Фармакокинетика. и Биофарм. 1977; 5: 207–224. [PubMed] [Google Scholar] 14. Бараона Э., Абиттан К.С., Домен К. и соавт. Половые различия в фармакокинетике алкоголя. Алкоголизм: Clin Exp Res. 2001; 25: 502–507. [PubMed] [Google Scholar] 15. Kwo PY, Ramchandanl VA, O’Connor S, et al.Гендерные различия в метаболизме алкоголя: связь с объемом печени и влияние корректировки на массу тела. Гастроэнт. 1998; 115:1552–1557. [PubMed] [Google Scholar] 16. DiPadova C, Worner TM, Julkunen RJK, et al. Влияние голодания и хронического употребления алкоголя на метаболизм этанола при первом прохождении. Гастроэнт. 1987; 92: 1169–1173. [PubMed] [Google Scholar] 17. Левитт М.Д., Фурне Дж., ДеМастер Э. Метаболизм этанола при первом прохождении через слизистую оболочку желудка крысы незначителен. Алкоголизм: Clin Exp Res. 1997; 21: 293–297.[PubMed] [Google Scholar] 18. Ли С.Л., Чау Г.Ю., Яо К.Т. и др. Функциональная оценка семейства алкогольдегидрогеназ человека в метаболизме этанола: значение метаболизма первого прохождения. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 2006; 30:1132–1142. [PubMed] [Google Scholar] 19. Морган М.Ю., Левин Дж.А. Алкоголь и питание. проц. Нутр. соц. 1988; 47: 85–98. [PubMed] [Google Scholar] 20. Либер КС. Перспективы: учитываются ли алкогольные калории? Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1991; 54: 976–982. [PubMed] [Google Scholar] 21. Земли ОРЭ. Алкоголь и потребление энергии.Являюсь. соц. клин. Нутр. 1995; 62:1101С–1106С. [PubMed] [Google Scholar] 22. Аддолорато Г., Капристо Э., Греко А.Л. и др. Расход энергии, окисление субстрата и состав тела у пациентов с хроническим алкоголизмом: новые результаты метаболической оценки. Алкоголизм: Clin Exp Res. 1997; 21: 962–967. [PubMed] [Google Scholar] 23. Депутат Саласпуро, Либер CS. Неравномерность выведения этанола из крови: его преувеличение при хроническом употреблении. Анналы клин. Рез. 1978; 10: 294–297. [PubMed] [Google Scholar] 24.Мацумото Х., Фукуи Ю. Фармакокинетика этанола: обзор методологии. Наркомания биол. 2002; 7: 5–14. [PubMed] [Google Scholar] 25. Холфорд Н.Г. Клиническая фармакокинетика этанола. клин. Фармакокинетика. 1987; 13: 273–292. [PubMed] [Google Scholar] 26. Рамчандани В.А., Бострон В.Ф., Ли Т.К. Научные достижения в области метаболизма этанола. Патол. биол. 2001; 49: 676–682. [PubMed] [Google Scholar] 27. Рид Т.Е., Калант Х., Гиббинс Р.Дж. и соавт. Метаболизм алкоголя и ацетальдегида у европеоидов, китайцев и индейцев.Канадская Мед. доц. Дж. 1976; 6: 851–855. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Беннион Л.Дж., Ли Т.К. Метаболизм алкоголя у американских индейцев и белых. Новый англ. Дж. Мед. 1976; 294:9–13. [PubMed] [Google Scholar] 29. Passanati GT, Wolff CA, Vesell E. Воспроизводимость индивидуальных показателей метаболизма этанола у субъектов натощак. Клин Фармакол Тер. 1990; 47: 389–396. [PubMed] [Google Scholar] 30. Виссель П.С. Питание влияет на метаболизм этанола. Взаимодействие лекарств и питательных веществ. 1987; 5: 161–168. [PubMed] [Google Scholar] 31.Рамчандани В.А., Кво П.Ю., Ли ТК. Влияние пищи и состава пищи на скорость элиминации алкоголя у здоровых мужчин и женщин. Дж. Клин. Фармакол. 2001;41:1345–1350. [PubMed] [Google Scholar] 33. Крабб Д.В. Ферменты, окисляющие этанол: роль в метаболизме алкоголя и алкогольной болезни печени. прог. Дис печени. 1995; 13: 151–172. [PubMed] [Google Scholar] 34. Босрон В., Эриг Т., Ли ТК. Генетические факторы метаболизма алкоголя и алкоголизма. Семин. Дис печени. 1993; 13: 126–135. [PubMed] [Google Scholar] 35. Эрикссон CJP, Фукунага Т., Саркола Т. и др.Функциональная значимость полиморфизма АДГ человека. Алкоголизм: Clin Exp. Рез. 2001; 25:157С–163С. [PubMed] [Google Scholar] 36. Зинцарас Э., Стефанидис И., Сантос М. и др. Повышают ли полиморфизмы генов метаболизирующих ферментов риск алкоголизма и алкогольной болезни печени? Гепатология. 2006; 43: 352–361. [PubMed] [Google Scholar] 37. Кимура М., Миякава Т., Мацусита С. и др. Гендерные различия в эффектах полиморфизмов ADHIB и ALDh3 при алкоголизме. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 2011; 35:1923–1927.[PubMed] [Google Scholar] 38. Meijer AJ, Van Wuerkom GM, Williamson JR, et al. Факторы, ограничивающие скорость окисления этанола изолированными клетками печени крысы. Биохим. Дж. 1975; 150: 205–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Седербаум А.И., Дикер Э., Рубин Э. Перенос и повторное окисление восстанавливающих эквивалентов как этапы, ограничивающие скорость окисления этанола клетками печени, выделенными у крыс с пищей и натощак. Арка Биохим. Биофиз. 1977; 183: 638–646. [PubMed] [Google Scholar]40. Гордон Э.Р.Влияние хронического потребления этанола на окислительно-восстановительное состояние печени крыс. Канадская J. Biochem. 1972; 50: 949–957. [PubMed] [Google Scholar]41. Стаббс М., Вич Р.Л., Кребс Х.А. Контроль окислительно-восстановительного потенциала никотинамидадениндинуклеотидной пары в цитоплазме печени крыс. Биохим. Дж. 1972; 126: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Veech RL, Guynn R, Veloso D. Динамика воздействия этанола на окислительно-восстановительное состояние и фосфорилирование печени крысы. Биохим. Дж. 1972; 127: 387–397.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Сабо Г., Хук Дж. Б., Дарли-Усмар В. и др. Алкоголь и митохондриальный метаболизм: на перекрестке жизни и смерти. Алкоголизм: Clin Exp Res. 2005; 29: 1749–1752. [PubMed] [Google Scholar]44. Теплова В.В., Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., и др. Роль митохондрий в гепатотоксичности этанола. Клеточная биофиз. 2010;55:951–958. [Google Академия] 45. Cederbaum AI, Lieber CS, Beattie DS и др. Характеристика челночных механизмов транспорта восстанавливающих эквивалентов в митохондрии.Арка Биохим. Биофиз. 1973; 158: 763–781. [PubMed] [Google Scholar]46. Доусон АГ. Быстрое окисление НАДН через восстановленный малат-аспартатный челнок в системах, содержащих митохондриальные и растворимые фракции печени крысы: значение для метаболизма этанола. Биохим. Фармакол. 1982; 31: 2733–2738. [PubMed] [Google Scholar]47. Cederbaum AI, Lieber CS, Toth A, et al. Влияние этанола и жира на транспорт восстанавливающих эквивалентов в митохондрии печени крыс. Дж. Биол. хим. 1973; 248:4977–4986.[PubMed] [Google Scholar]48. Сугано Т., Хэндлер Дж. А., Йошихара Х. и др. Острая и хроническая обработка этанолом in vivo увеличивает способность малат-аспартатного челнока в перфузируемой печени крыс. Дж. Биол. хим. 1990; 265:21549–21553. [PubMed] [Google Scholar]49. Зиматкин С.М., Лиопо А.В., Дейтрих Р.А. Распределение и кинетика метаболизма этанола в мозге крыс. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 1998; 22:1623–1627. [PubMed] [Google Scholar]50. Турман Р.Г., Хэндлер Дж.А. Новые перспективы каталазозависимого метаболизма этанола.Препарат Метаб. 1989; 20:679–688. [PubMed] [Google Scholar]52. Генгерих FR. Цитохром Р450 млекопитающих. CRC Press Бока-Ратон; 1987. [Google Scholar]53. Нельсон Д.Р., Койманс Л., Каматаки Т. и др. Суперсемейство P450: обновленная информация о новых последовательностях, картировании генов, инвентарных номерах и номенклатуре. Фармакоген. 1996; 6: 1–42. [PubMed] [Google Scholar]54. Льюис Д.Ф.В., Пратт Дж.М. Каталитический цикл P450 и механизм оксигенации. Препарат Метаб. 1998; 30:739–786. [PubMed] [Google Scholar]55. Либер КС. Цитохром P4502E1: его физиологическая и патологическая роль.Физиол. 1997; 77: 517–544. [PubMed] [Google Scholar]56. Каро А.А., Седербаум А.И. Окислительный стресс, токсикология и фармакология CYP2E1. Annu Rev. Pharmacol. Токсикол. 2004; 44:27–42. [PubMed] [Google Scholar]57. Болт М., Коос П.Х., Их Х. Изофермент цитохрома Р450 CYP2E1 в биологической обработке промышленных химикатов. Междунар. Арка Занять. Окружающая среда. Здоровье. 2003; 76: 174–185. [PubMed] [Google Scholar]58. Куп ДП. Окислительный и восстановительный метаболизм цитохромом Р4502Е1. FASEB J. 1992; 6: 724–730.[PubMed] [Google Scholar]59. Гонсалес Ф.Дж. Роль цитохромов Р450 в химической токсичности и окислительном стрессе: исследования CYP2E1. Мутат. Рез. 2005; 569: 101–110. [PubMed] [Google Scholar]61. Бернштейн Дж., Видела Л., Исраэль Ю. Роль натриевой помпы в регуляции метаболизма печени при экспериментальном алкоголизме. Энн Нью-Йорк, акад. науч. 1974; 242: 560–572. [PubMed] [Google Scholar]62. Cederbaum AI, Dicker E, Lieber CS, et al. Окисление этанола изолированными гепатоцитами крыс, получавших этанол, и контрольных крыс; фактор, способствующий метаболической адаптации после хронического употребления этанола.Биохим. Фармакол. 1978; 27: 7–15. [PubMed] [Google Scholar]63. Видела Л., Исраэль Ю. Факторы, изменяющие метаболизм этанола в печени крыс, и адаптивные изменения, вызванные его хроническим введением. Биохим. Дж. 1970; 118: 275–281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Брэдфорд Б.У., Русин И. Быстрое увеличение метаболизма алкоголя (SIAM): понимание явления гиперметаболизма в печени. Алкоголь. 2005; 35:13–17. [PubMed] [Google Scholar]65. Кашиваги Т., Джи С., Лемастерс Дж. Дж. и др. Скорость зависимого от алкогольдегидрогеназы метаболизма этанола в перипортальной и перицентральной областях перфузируемой печени крысы.Мол. Фармакол. 1982; 21: 438–443. [PubMed] [Google Scholar]66. Ваананен Х., Линдрос К.О. Сравнение метаболизма этанола в изолированных перипортальных или перивенозных гепатоцитах: эффекты хронического лечения этанолом. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 1985; 9: 315–321. [PubMed] [Google Scholar]67. Чен Л., Сиднер Р.А., Люмэн Л. Распределение алкогольдегидрогеназы и низкомолекулярная форма альдегиддегидрогеназы в изолированных перивенозных и перипортальных гепатоцитах крыс. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 1992; 16: 23–29. [PubMed] [Google Scholar]68.Seidl S, Wurst FM, Alt A. Этилглюкуронид — биологический маркер недавнего употребления алкоголя. Наркоман. биол. 2001; 6: 205–212. [PubMed] [Google Scholar]69. Лапосата М. Этиловые эфиры жирных кислот: неокислительные метаболиты этанола. Наркоман. биол. 1998; 3: 5–14. [PubMed] [Google Scholar]70. Агарвал Д.П., Годде Х.В. Альдегиддегидрогеназы человека: их роль в алкоголизме. Алкоголь. 1989; 6: 517–523. [PubMed] [Google Scholar]71. Годде Х.В., Агарвал Д.П. Фармакогенетика альдегиддегидрогеназы. фармак. тер.1990; 45: 345–371. [PubMed] [Google Scholar]72. Линдрос К.О., Эрикссон CJP. Роль ацетальдегида в действии этанола. Финский базовый конный завод. Алк. 1975;23 [Google Scholar]73. Ниемела О. Ацетальдегидные аддукты белков: диагностическое и патогенетическое значение при заболеваниях, вызванных чрезмерным употреблением алкоголя. Сканд. Лаборатория Дж. Клин Инвест. 1993; 53:45–54. [PubMed] [Google Scholar]74. Соррелл М.Ф., Тума DJ. Гипотеза: алкогольное поражение печени и ковалентное связывание ацетальдегида. Алкоголизм: клин.Эксп. Рез. 1989; 9: 306–309. [PubMed] [Google Scholar]75. Софос Н.А., Василиу В. Надсемейство генов альдегиддегидрогеназы: обновление 2002 г. Химико-биолог. Взаимодействовать. 2002; 143–144: 5–22. [PubMed] [Google Scholar]

      АЛКОГОЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

      Clin Liver Dis. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 1 ноября. 10029 удэ[email protected] 212-241-9352 (тел.) 212-996-7214 (факс)

      Ключевые слова: Алкогольдегидрогеназа, Цитохром P4502E1, Метаболизм ацетальдегида, Окислительно-восстановительное состояние печени, Абсорбция, распределение и выведение алкоголя, Изоформы алкогольдегидрогеназы , Метаболическая адаптация к алкоголю

      Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна в Clin Liver DisSee другие статьи в PMC, которые цитируют опубликованную статью.

      Целью этого обзора является описание путей, ответственных за метаболизм алкоголя (этанола), и понимание факторов, регулирующих это окисление.Понимание путей окисления алкоголя важно, потому что оно позволяет нам:

      1. Узнайте, как организм избавляется от алкоголя и его метаболитов.

      2. Обратите внимание на некоторые факторы, влияющие на этот процесс.

      3. Узнайте, как алкоголь влияет на метаболизм питательных веществ и лекарств.

      4. Может узнать, как алкоголь повреждает различные органы.

      5. Может помочь выявить лиц с повышенным или пониженным риском отравления алкоголем.

      Некоторые предполагаемые причины отравления алкоголем связаны с изменениями, вызванными метаболизмом этанола, такими как изменения окислительно-восстановительного состояния в соотношении NAD ⁺ / NADH, образование ацетальдегида, окислительный стресс и функция митохондрий показаны в СПИСОК 1 и будет рассмотрен ниже. Общие обзоры метаболизма алкоголя можно найти в (1–9).

      Распределение алкоголя в организме

      Равновесная концентрация алкоголя в ткани зависит от относительного содержания воды в этой ткани.Уравновешивание алкоголя в тканях зависит от содержания воды, скорости кровотока и массы ткани. Этанол практически нерастворим в жирах и маслах, хотя, как и вода, может проходить через биологические мембраны. Этанол распределяется из крови во все ткани и жидкости пропорционально относительному содержанию в них воды. Концентрация этанола в ткани зависит от относительного содержания воды в ткани и быстро достигает равновесия с концентрацией этанола в плазме.Связывания алкоголя с белками плазмы не происходит.

      Одна и та же доза алкоголя на единицу массы тела может привести к очень разным концентрациям алкоголя в крови у разных людей из-за больших различий в пропорциях жира и воды в их телах и низкого коэффициента распределения этанола: вода. Женщины обычно имеют меньший объем распределения алкоголя, чем мужчины, из-за более высокого процента жира в организме. У женщин будет более высокий пиковый уровень алкоголя в крови, чем у мужчин, при приеме той же дозы алкоголя, что и г на кг массы тела, но никаких различий не возникает при приеме той же дозы на литр воды в организме.Метаболизм алкоголя при первом прохождении через желудок, который может быть выше у мужчин, также может способствовать более высокому уровню алкоголя в крови у женщин (10,11).

      Тест дыхательного анализатора для оценки концентрации алкоголя в крови зависит от диффузии этанола из легочной артериальной крови в альвеолярный воздух. Пары этанола в выдыхаемом воздухе находятся в равновесии с этанолом, растворенным в воде крови, при коэффициенте распределения кровь: вдох около 2100:1. Отличный недавний обзор, обобщающий многие из этих фармакокинетических взаимодействий, можно найти в (12).

      Факторы, влияющие на абсорбцию алкоголя

      СПИСОК 2 описывает некоторые факторы, влияющие на абсорбцию алкоголя. Всасывание алкоголя из двенадцатиперстной и тощей кишки происходит быстрее, чем из желудка, поэтому скорость опорожнения желудка является важным фактором, определяющим скорость всасывания перорально вводимого алкоголя.

      1. Алкоголь проникает через биологические мембраны путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Следовательно, чем выше концентрация алкоголя, тем больше результирующий градиент концентрации и тем быстрее происходит абсорбция.

      2. Быстрое удаление алкоголя из места всасывания эффективным кровотоком поможет сохранить градиент концентрации и, таким образом, будет способствовать всасыванию.

      3. Алкоголь обладает раздражающими свойствами, высокие концентрации могут вызывать поверхностные эрозии, кровоизлияния и паралич гладкой мускулатуры желудка. Это уменьшит всасывание алкоголя,

      4. Пиковые уровни алкоголя в крови выше, если этанол принимается в виде одной дозы, а не нескольких меньших доз, вероятно, потому, что градиент концентрации алкоголя будет выше в первом случае.

      5. В целом скорость всасывания одной и той же дозы алкоголя, вводимой в виде различных алкогольных напитков, невелика, т. е. концентрация этанола в крови не зависит от типа потребляемого алкогольного напитка.

      6. Присутствие пищи в желудке замедляет опорожнение желудка и, таким образом, уменьшает всасывание алкоголя, концепция «не пейте натощак». Пища с высоким содержанием жиров, углеводов или белков одинаково эффективна для замедления опорожнения желудка.Основным фактором, влияющим на скорость всасывания алкоголя, является то, принимается ли напиток натощак, вместе с едой или после еды (13–15).

      Концентрация алкоголя в крови определяется количеством выпитого алкоголя, наличием или отсутствием пищи в желудке, факторами, влияющими на опорожнение желудка и скоростью окисления алкоголя.

      Метаболизм алкоголя в желудке при первом прохождении

      Часть алкоголя, принятого перорально, не попадает в большой круг кровообращения, но может окисляться в желудке изоформами АДГ, такими как σАДГ и АДГ класса I и класса III.Этот метаболизм первого прохождения может модулировать токсичность алкоголя, поскольку его эффективность определяет биодоступность алкоголя. Этанол быстро проникает в двенадцатиперстную кишку из желудка натощак. Это сведет к минимуму метаболизм первого прохождения и, таким образом, сыграет роль в более высоких концентрациях алкоголя в крови, наблюдаемых натощак по сравнению с состоянием сытости.

      Метаболизм первого прохождения, как сообщалось, был низким у алкоголиков, особенно у алкоголиков из-за сниженной активности АДГ.Это может быть важно при повышенной чувствительности к алкоголю и более высоких концентрациях алкоголя в крови у женщин, чем у мужчин, после перорального приема эквивалентной дозы этанола. Некоторые препараты, в том числе блокаторы Н3-рецепторов, такие как циметидин или ранитидин, или аспирин, ингибируют активность АДГ в желудке. Это уменьшит метаболизм при первом прохождении через желудок и, следовательно, повысит концентрацию алкоголя в крови.

      Общее значение метаболизма при первом прохождении через желудок противоречиво. Скорость опорожнения желудка модулирует первичный метаболизм алкоголя через желудок и печень.Учитывая более высокие уровни ферментов метаболизма алкоголя в печени по сравнению с желудком, кажется вероятным, что печень играет основную роль в метаболизме алкоголя (16–18).

      Алкогольный метаболизм – общие принципы (1–9)

      СПИСОК 3 описывает некоторые общие принципы алкогольного метаболизма.

      Основные ферментные системы, ответственные за окисление этанола, алкогольдегидрогеназа и, в меньшей степени, зависимая от цитохрома Р450 система окисления этанола, в наибольшей степени присутствуют в печени.Повреждение печени снижает скорость окисления алкоголя и, следовательно, его выведение из организма. Этанол является питательным веществом и имеет калорийность (около 7 ккал на грамм; углеводы и белки дают 4 ккал на грамм, а жиры производят 9 ккал). Однако, в отличие от углеводов (гликогена в печени и мышцах) и жира (триглицеридов в жировой ткани и печени), которые могут накапливаться и утилизироваться при необходимости, т.е. натощак алкоголь не накапливается и остается в воде организма до тех пор, пока не будет выведен. В то время как метаболизм основных питательных веществ находится под гормональным контролем, т.е.g инсулин/глюкагон, лептин, катехоламины, гормоны щитовидной железы, как правило, существует небольшая гормональная регуляция, чтобы ускорить скорость элиминации алкоголя. Ввиду этих соображений на печень ложится основная нагрузка по окислению алкоголя для удаления этого агента из организма.

      Животные с небольшой массой тела метаболизируют алкоголь быстрее, чем более крупные животные скорость элиминации алкоголя у мышей в 5 раз выше, чем у людей. Эти скорости метаболизма алкоголя коррелируют с основной скоростью метаболизма для этого вида, указывая на то, что способность окислять этанол соответствует способности окислять типичные питательные вещества.Однако важно отметить, что калории, полученные из алкоголя, производятся за счет метаболизма обычных питательных веществ, поскольку алкоголь будет окисляться преимущественно по сравнению с другими питательными веществами (19–23).

      Кинетика выведения алкоголя In-vivo (12–14)

      Первоначально считалось, что выведение алкоголя является процессом нулевого порядка, что означает, что алкоголь выводится из организма с постоянной скоростью, независимой от концентрации алкоголя. Поскольку Km большинства изоферментов АДГ для этанола невелика (около 1 мМ), АДГ насыщается при низких концентрациях спирта, следовательно, общий процесс элиминации протекает с максимальной скоростью и не зависит от концентрации спирта.Однако при низкой концентрации спирта линейность не наблюдается, так как АДГ больше не насыщается этанолом. Выведение алкоголя теперь следует кинетике Михаэлиса-Ментен; скорость изменения концентрации спирта зависит от концентрации спирта и кинетических констант Km и Vmax (23,24).

      Кроме того, поскольку метаболизм алкоголя с помощью CYP2E1 и некоторых изоферментов АДГ, таких как ADh5, включает высокую Km для алкогольной системы, может наблюдаться зависящая от концентрации скорость выведения этанола с более высокими скоростями выведения алкоголя при более высоком содержании алкоголя в крови. концентрации.Из-за этой зависимости от концентрации невозможно оценить единую скорость метаболизма алкоголя. Зависимый от концентрации метаболизм алкоголя наблюдался в некоторых, но не во всех исследованиях элиминации алкоголя (25,26).

      Хотя показатели сильно различаются, «средняя» метаболическая способность выводить алкоголь составляет от 170 до 240 г в день для человека с массой тела 70 кг. Это будет эквивалентно средней скорости метаболизма около 7 г/ч, что соответствует примерно одной порции алкоголя в час.Поскольку алкоголики могут потреблять от 200 до 300 г этанола в день, что эквивалентно 1400–2100 ккал, потребление обычных питательных веществ обычно значительно снижается (обычно 2000–3000 ккал в день при отсутствии алкоголя).

      Факторы, влияющие на скорость выведения алкоголя

      Скорость выведения алкоголя у людей различается в 3-4 раза из-за различных генетических факторов и факторов окружающей среды, описанных ниже.

      Пол

      Женщины быстрее выводят алкоголь из организма, если эти показатели скорректированы на безжировую массу тела.Поскольку женщины имеют меньший размер тела и, следовательно, меньшую безжировую массу тела, выведение этанола на единицу безжировой массы тела у женщин выше. Мужчины и женщины обычно имеют одинаковую скорость элиминации алкоголя, если результаты выражены в г в час или г на литр объема печени. Из-за метаболизма при первом прохождении через желудок возможно, что данная пероральная доза алкоголя может вызвать более высокую концентрацию этанола в крови у женщин, чем у мужчин (11,15).

      Возраст

      У очень молодых животных скорость элиминации алкоголя низкая, поскольку АДГ (и CYP2E1) экспрессируются не полностью.Печень плода очень плохо выводит алкоголь, что может иметь последствия для фетального алкогольного синдрома. Может наблюдаться небольшое снижение элиминации алкоголя с возрастом, возможно, из-за уменьшения массы печени или содержания воды в организме.

      Раса

      Сообщается, что элиминация алкоголя несколько выше у субъектов, экспрессирующих изоформы АДГ бета3 класса I, по сравнению с лицами, экспрессирующими только изоформу бета 1 (см. аллели АДГ, обсуждаемые ниже). Некоторые исследования, но не все, предполагают более высокую скорость выведения алкоголя коренными американцами по сравнению с кавказцами.Темпы элиминации алкоголя у китайцев аналогичны таковым у кавказцев. Масса печени может объяснить этнические и гендерные различия в скорости элиминации алкоголя. Необходимы дополнительные исследования возможных различий населения в элиминации алкоголя (27,28).

      Пищевые продукты

      Метаболизм алкоголя выше в состоянии сытого питания по сравнению с состоянием натощак, поскольку уровни АДГ выше, а способность механизмов переноса субстрата (см. ниже) транспортировать восстанавливающие эквиваленты в митохондрии повышена.Пища также может увеличить приток крови к печени. Сахарная фруктоза увеличивает метаболизм алкоголя, обеспечивая субстраты, которые помогают преобразовывать НАДН в НАД ⁺ , а также усиливая митохондриальное поглощение кислорода. , жир и белок на скорость метаболизма алкоголя (29–31).

      Биологические ритмы

      Скорость выведения алкоголя зависит от времени суток, достигая максимума в конце дневного темного периода.Это может быть связано с циклом температуры тела.

      Физические упражнения

      Непонятная литература, в большинстве исследований сообщается о небольшом увеличении скорости элиминации алкоголя, возможно, из-за повышения температуры тела или выброса катехоламинов.

      Алкоголизм

      Пьянство увеличивает скорость метаболизма алкоголя (см. ниже). Прогрессирующее заболевание печени снижает скорость метаболизма этанола.

      Лекарства

      Агенты, которые ингибируют АДГ (пиразолы, изобутирамид) или конкурируют с этанолом за АДГ (метанол, этиленгликоль), или которые ингибируют митохондриальную дыхательную цепь, снижают скорость элиминации алкоголя.Антабус (дисульфирам) за счет ингибирования выведения ацетальдегида замедляет метаболизм алкоголя.

      Схема метаболизма алкоголя

      обобщает основной общий метаболизм алкоголя.

      Общая схема окисления спирта. Алкоголь окисляется алкоголь- и альдегиддегидрогеназами в конечном итоге до ацетил-КоА. В зависимости от пищевого, гормонального, энергетического статуса ацетил-КоА превращается в указанные продукты.

      • Этап 1 катализируется ферментом алкогольдегидрогеназой, который в основном присутствует в печени и состоит из семейства изоформ.Кофактор, связанный с витаминами, никотинамидадениндинуклеотид (НАД) (полученный из витамина ниацина) необходим для принятия восстанавливающих эквивалентов (атомов водорода и электронов) из алкоголя. В результате этанол окисляется до продукта ацетальдегида, а кофактор витамина, НАД ⁺ , восстанавливается до продукта НАДН + Н ⁺ (обратите внимание, что из спирта удаляются два атома водорода). Реакция АДГ обратима.
      • Стадия 2 катализируется ферментом альдегиддегидрогеназой.Ацетальдегид окисляется до ацетата; NAD ⁺ является кофактором и восстанавливается до NADH. Реакция ALDH практически необратима. Большая часть ацетальдегида, образующегося при окислении алкоголя, окисляется в печени до ацетата; циркулирующие уровни ацетальдегида низкие при нормальных условиях.
      • Шаг 3 Большая часть ацетата, образующегося при окислении ацетальдегида, покидает печень и циркулирует в периферических тканях, где активируется до ключевого ацетил-КоА. Ацетил-КоА также является ключевым метаболитом, образующимся из всех основных питательных веществ — углеводов, жиров и избыточного белка.Таким образом, атомы углерода из спирта превращаются в такие же продукты окисления углеводов, жиров и белков, включая СО ₂ , жирные кислоты, кетоновые тела и холестерин; какие продукты образуются, зависит от энергетического состояния, питания и гормональных условий.

      АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗА (4,32–34)

      АДГ – цинксодержащий фермент, состоящий из двух субъединиц по 40 кДа каждая. Он функционирует для окисления эндогенного алкоголя, продуцируемого микроорганизмами в кишечнике, для окисления экзогенного этанола и других спиртов, потребляемых с пищей, а также для окисления субстратов, участвующих в метаболизме стероидов и желчных кислот.Фермент обладает широкой субстратной специфичностью, окисляя многие первичные или вторичные спирты. АДГ локализуется в цитозольной фракции клетки. АДГ находится в наибольшем количестве в печени, затем в желудочно-кишечном тракте, почках, слизистой оболочке носа, яичках и матке.

      В печени человека существует несколько форм АДГ, и их свойства рассмотрены в . КЛАСС 1 ADH содержит три гена, ADh2, ADh3 и ADh4, которые кодируют следующие субъединицы α(ADHIA), β1, β2 и β3(ADHIB) и γ1 и γ2(ADh2C).Эти различные субъединицы и полиморфные формы могут объединяться с образованием множества гомо- или гетеродимеров, например, αα, β1β1, αβ2. Формы обнаруживаются преимущественно в печени. Формы АДГ класса I в основном ответственны за окисление спирта. В новой классификации члены семейства были разделены на пять отдельных классов, обозначенных как ADh2 – ADH5, на основе структурных и кинетических характеристик. Гены ADH человека, кодирующие полипептиды субъединиц α, β ₁ , β _2, β ₃ , γ ₁ , γ ₂ , π, χ и (или названные σ), обозначаются как ADh2A (старый ADh2A). ), ADh2B*1 (старый ADh3*1), ADh2B*2 (старый ADh3*2), ADh2B*3 (старый ADh3*3), ADh2C*1 (старый ADh4*1), ADh2C*2 (старый ADh4*2 ), ADh3 (старый ADh5), ADh4 (старый ADH5) и ADh5 (старый ADH7) соответственно.Полипептид, кодирующий ADH5 (старый ADH6), не имеет греческой буквы.

      ТАБЛИЦА 1

      Кинетические константы изоформ АДГ печени человека

      9 9 9 _Max мин ^-1

      Константа	α α	β1β1	β2β2	β3β3	γ1γ1	γ2γ2	π π
      9
      K M NAD + мкм	13	70505	70504	530	79	8.7	14	14
      9	K M	9	4.2	0.049	0,94	24	1	24	0.63	0.63	34
      K I 4-метилпиразол, мкМ	1.1	0.13	—	04	—	2.1	0,1	—	—	2000	27	9.2	400	300	87		87	35	20
      рН-оптимальный	10.5	10.5	10.5	8.5	8.5	7.0	10.5	10 9054	10	10.5

      класс II ADHH

      ADH5 Gene CODES для π-субъединицы, который производит ππ гомодимеры в печени и в меньшей степени в почках и легких. Высокая Km для алкоголя может сделать этот фермент более важным в метаболизме высоких концентраций алкоголя.

      ADH КЛАСС III

      Ген ADH5 кодирует субъединицу χ, которая продуцирует гомодимеры χχ.Эта изоформа имеет очень высокое значение Km для спирта (> 2 М).

      ADH КЛАСС V

      Продукт мРНК, продуцируемый геном ADH6, присутствует в печени и желудке, но белок не охарактеризован.

      ADH КЛАСС IV

      Ген ADH7 кодирует сигма-субъединицу, которая очень эффективно окисляет ретинол до ретиналя. Эта форма присутствует в желудке.

      Изоформы АДГ класса I играют наиболее важную роль в окислении спирта (33–37). АДГ присутствует в небольших количествах в печени плода, и плод выводит этанол очень медленно из-за позднего созревания генов АДГ.Способность образовывать множество изоформ с различными кинетическими свойствами, вероятно, способствует большой изменчивости способности метаболизировать алкоголь, которую демонстрируют человеческие популяции. Сильная чувствительность АДГ класса I к ингибированию пиразола объясняет мощное ингибирование метаболизма алкоголя этими агентами.

      Контроль активности АДГ является сложным и включает:

      a)

      a)

      a)

      Диссоциация продукта NADH — это уровень ограничения скорости этапа

      B)

      При условии ингибирования продукта нада и Acetaldehyde

      При условии ингибирования субстрата высокими концентрациями этанола

      Окисление спирта обычно ограничивается максимальной емкостью АДГ.Количество АДГ в печени больше при приеме пищи, чем при приеме пищи натощак, что играет важную роль в увеличении скорости окисления алкоголя при приеме пищи (38, 39). Ингибиторы АДГ ингибируют окисление этанола прямо пропорционально их эффективности в качестве ингибиторов АДГ. Гормональные эффекты на АДГ сложны; некоторая стимуляция обнаруживается после лечения гормоном роста, адреналином или эстрогенами. Гормоны щитовидной железы и андрогены ингибируют активность АДГ.

      Полиморфные формы ADH (класс I ADh2B, ADh2C) в некоторой степени различаются в разных расовых группах, как показано на рис.На сегодняшний день нет четких ассоциаций между различными изоферментами АДГ и развитием алкогольной болезни печени, или восприимчивостью к действию алкоголя, или склонностью к употреблению этанола. Исследования, в которых изучалась связь между алкоголизмом и вызванным алкоголем повреждением печени с полиморфизмами ADh3, ADh4, CYP2E1 и ALDh3, не являются окончательными. Большой метаанализ (36) показал, что носители аллелей ADh3 * 1 и ADh4 * 2 менее активны алкогольдегидрогеназы, метаболизирующие этанол, и высокоактивные ALDh3 * 6 1 . аллель имеет повышенный риск алкоголизма.Это, вероятно, отражает низкое накопление ацетальдегида у этих людей. При заболеваниях печени ALDh3 * 1 является защитным фактором, так как удаляет токсичный ацетальдегид. Ни полиморфизм ADh3, ни полиморфизм ADh4 не были вовлечены в развитие заболевания печени. Аллельные варианты CYP2E1 не участвовали в определении риска алкоголизма или алкогольной болезни печени. Требуются дальнейшие исследования в этой области, а также исследования того, какие другие субстраты окисляют различные изоформы АДГ.

      Таблица 2

      0 Частота аллелей ADH в расовых популяциях
      78

      	ADH2B * 1	ADHH2B * 2	ADHH2B * 3	ADHH2C * 1	ADHH2C * 2
      -American	> 95%	<5%	<5%	<5%	50%	50%
      	9064 9069 85%	15%	<5%	60%	40%
      		15%	85%	<5%	95%	5%
      Black-American	85%	<5%	15%	85%	15%

      Окислительно-восстановительное состояние печени (40–42)

      Поскольку реакции ADH и ALDh3 восстанавливают NAD ⁺ до NADH, клеточное отношение a redox NAD ^{+ + + NADH снижается следствие метаболизма этанола.Это оказывает сильное влияние на другие метаболические пути печени, которые требуют NAD + или ингибируются NADH.}

      Поскольку реакции АДГ происходят в цитозоле, цитозольное окислительно-восстановительное отношение НАД+/НАДН будет снижено. Это соотношение отражается соотношением пируват/лактат из-за реакции.

      ЛДГПируват+НАДН+⇆лактат+НАД+

      Поскольку реакция АЛДГ происходит в основном в митохондриях, митохондриальное окислительно-восстановительное отношение НАД ⁺ /НАДН будет снижено. Эта реакция отражается соотношением бета-гидроксибутирата/ацетоацетата из-за реакции.

      BOHBDHAАцетоацетат+НАДН⇄бета-Гидроксибутират+НАД+

      Важные реакции ингибируются из-за этого пониженного отношения НАД ⁺ / НАДН:

      1. гликолиз

         9002

         цикл лимонного кислота

         (к кетогенез. эффективной скорости окисления спирта АДГ важно регенерировать НАД+ из НАДН, образующегося в результате реакции АДГ.При определенных условиях скорость окисления спирта может быть ограничена реокислением НАДН. Основной системой повторного окисления НАДН является митохондриальная система переноса электронов. При соединении повторного окисления НАДН с этой системой энергия будет производиться за счет метаболизма алкоголя (7 ккал на г этанола). показывает типичную митохондриальную дыхательную цепь, обнаруженную во всех тканях, кроме эритроцита. Обратите внимание на 4 комплекса, составляющих цепочку. Когда электроны или восстанавливающие эквиваленты проходят через комплексы I, III и IV, возникает возбужденный электрохимический градиент и градиент рН, который используется для синтеза АТФ через комплекс V, АТФ-синтазу (43,44).

         Митохондриальная дыхательная цепь. Восстанавливающие эквиваленты (электроны) поступают в дыхательную цепь либо из НАДН, либо из сукцината и передаются через серию переносчиков электронов к цитохромоксидазе, которая реагирует с молекулярным кислородом с образованием воды. НАДН, образующийся при окислении алкоголя алкогольдегидрогеназой, окисляется в дыхательной цепи. Во время этого окисления вырабатывается энергия в виде АТФ, следовательно, алкоголь имеет калорийную ценность.

         Субстратные челноки

         Поскольку интактные митохондрии непроницаемы для НАДН, необходимо перенести восстанавливающие эквиваленты НАДН, присутствующие в цитозоле, в митохондрии с помощью механизмов субстратного челнока.Двумя основными переносчиками субстрата являются α´-глицерофосфатный шаттл и малатно-аспартатный челнок (2). Малат-аспартатный челнок играет главную роль в переносе восстанавливающих эквивалентов в митохондрии (45-48). Скорость окисления спирта может быть ограничена переносом восстанавливающих эквивалентов в митохондрии или фактической способностью дыхательной цепи окислять эти восстанавливающие эквиваленты. Способность челнока может стать ограничивающей при метаболических состояниях натощак, поскольку уровни компонентов челнока снижаются.Это может способствовать более низкой скорости окисления алкоголя (в дополнение к более низкому содержанию АДГ) в метаболическом состоянии натощак. Агенты или условия, которые усиливают повторное окисление НАДН в дыхательной цепи, могут увеличить скорость метаболизма алкоголя, например. разобщающие агенты могут ускорить окисление этанола в метаболическом состоянии после еды (38,39).

         Субстратные механизмы повторного окисления НАДН в митохондриальной дыхательной цепи. Реакция алкогольдегидрогеназы окисляет спирт в цитозоле печени и, следовательно, производит НАДН в цитозоле.Этот NADH не может напрямую поступать в митохондрии для окисления (1) и, следовательно, должен транспортироваться в митохондрии с помощью либо α-глицерофосфатного (а), либо малатно-аспартатного (б) челнока.

         Каталозависимое окисление алкоголя

         (а) CH ₃ CH ₂ OH + H ₂ O ₂ → CH ₃ CHO + 2H ₂ O (A)

         (B )H ₂ O ₂ + H ₂ O ₂ → 2 H ₂ O + O ₂

         Каталаза, гем, содержащая фермент, обнаружена в клетках теоксизомал.Это важный антиоксидантный фермент, поскольку он обычно катализирует удаление H ₂ O ₂ (реакция b выше), но он также может окислять спирт, как показано в реакции (a) выше. Этот путь ограничен довольно низкими скоростями образования H ₂ O ₂ в физиологических клеточных условиях (менее 4 мкмоль/г печени/ч, всего 2% от окисления спирта) и, по-видимому, играет незначительную роль. при окислении алкоголя печенью.

         Ряд эффектов этанола на центральную нервную систему опосредуются ацетальдегидом.Поскольку уровни циркулирующего ацетальдегида очень низки, метаболизм алкоголя в ацетальдегид мозгом был основной областью исследований алкоголя. Каталаза присутствует по всему мозгу, в пероксисомах. Сообщалось, что ингибиторы каталазы подавляют окисление алкоголя в ацетальдегид мозгом. Было высказано предположение, что ацетальдегид, полученный в результате каталазозависимого окисления алкоголя в мозге, играет роль в развитии толерантности к алкоголю, произвольному потреблению этанола и положительному подкрепляющему действию этанола, возможно, посредством взаимодействия с катехоламинами с образованием различных продуктов конденсации. (49–51).

         Микромальный (цитохромный P450) Окисление этанола

         NADPH + H ^{+ CH ₂ OH + O ₂ → NADP + + CH ₃ CHO + 2H ₂ o}

         Цитохромы P450 представляют собой семейство гемовых ферментов, которые участвуют в окислении стероидов, жирных кислот и многочисленных ксенобиотиков, попадающих в организм из окружающей среды. Самые высокие уровни цитохрома Р450 наблюдаются в печени, где они присутствуют в основном в эндоплазматическом ретикулуме (микросомальная фракция).Некоторые P450 также обнаружены в митохондриях. Р450 функционирует совместно с другими микросомальными ферментами, такими как НАДФН-цитохром Р450 редуктаза и цитохром b5 (52–54). Существует много изоформ Р450; было идентифицировано более 100 семейств генов. P450 объединены в семейства на основе гомологии последовательностей. CYP2E1 представляет собой P450, обладающий наибольшей активностью в отношении окисления алкоголя до ацетальдегида. Помимо этанола, CYP2E1 может окислять многие другие соединения, включая ацетон, бензол и другие спирты.Четкая физиологическая функция CYP2E1 не установлена. Некоторые важные свойства CYP2E1 перечислены в LIST 4 (55–58).

         Km CYP2E1 для алкоголя на 10 мМ, в 10 раз выше, чем Km ADH для этанола, но все еще находится в диапазоне концентраций алкоголя, наблюдаемых при употреблении алкоголя в обществе. При низких концентрациях алкоголя на CYP2E1 может приходиться около 10% общей способности печени окислять алкоголь. Однако ввиду более высокой Km значимость CYP2E1 в окислении этанола возрастает по мере увеличения концентрации алкоголя в крови.Окисление алкоголя увеличивается при более высоких концентрациях этанола, и большая часть этого увеличения связана с метаболизмом алкоголя CYP2E1. Многие P450 индуцируются их субстратами; это помогает удалить ксенобиотик из организма. Уровни CYP2E1 повышаются при длительном введении этанола по механизму, в значительной степени включающему защиту фермента от протеолиза макромолекулярным протеасомным комплексом. CYP2E1 также индуцируется у диабетиков, при приеме пищи натощак и при приеме некоторых лекарств. Из-за своей индуцируемости CYP2E1 может играть важную роль в метаболизме алкоголя после хронического потребления этанола, т.е.е. у алкоголиков. Было идентифицировано целых 13 различных полиморфизмов CYP2E1. Некоторые из них могут быть важны как факторы риска канцерогенности табака или некоторых токсинов; однако нет доказательств связи любого из этих полиморфизмов с частотой поражения печени алкоголем.

         Взаимодействия алкоголя и наркотиков

         Так как этанол и некоторые наркотики конкурируют за метаболизм с помощью CYP2E1, активно употребляющие алкоголь часто проявляют повышенную чувствительность к определенным наркотикам, поскольку алкоголь подавляет метаболизм наркотика и тем самым продлевает период его полураспада.И наоборот, поскольку CYP2E1 индуцируется после хронического употребления алкоголя, метаболизм лекарств, которые также являются субстратами для CYP2E1, будет увеличиваться. Это уменьшит период полувыведения лекарства и, следовательно, снизит эффективность лекарства в отсутствие этанола. CYP2E1 очень активно окисляет многие химические вещества до реакционноспособных промежуточных соединений, например. четыреххлористый углерод, бензол, нитрозамины, ацетаминофен, галотан. Токсичность этих агентов усиливается у алкоголиков (55,57–59).

         Цикл каталитического оборота CYP2E1 приводит к образованию большого количества промежуточных соединений активного кислорода, таких как супероксидный радикал и перекись водорода.Это может быть важно для механизмов алкогольного повреждения печени, включающего окислительный стресс (60). Регуляция CYP2E1 является сложной, включающей механизмы транскрипции, трансляции и оборота белка.

         Метаболическая адаптация (толерантность)

         Помимо адаптации ЦНС, у алкоголиков (при отсутствии заболеваний печени) часто наблюдается повышенная скорость выведения этанола из крови. Это метаболическая толерантность или адаптация. Предлагаемые механизмы такой метаболической толерантности показаны в LIST 5 (55,61–63).

         1. АДГ класса I не индуцируется. Необходима дальнейшая работа со многими изоформами человека.

         2. Перемещающая способность субстрата и транспорт восстанавливающих эквивалентов в митохондрии не изменяются при хроническом потреблении алкоголя.

         3. Основная теория, объясняющая метаболическую адаптацию – «гипотеза гиперметаболического состояния» – постулирует, что изменение уровня гормонов щитовидной железы увеличивает (Na+ + K+)-активированную АТФазу с последующим повышением уровня АДФ.Это увеличивает потребление кислорода митохондриями в состоянии 3, следовательно, увеличивает повторное окисление НАДН. Повышенное потребление кислорода может вызвать гипоксию, особенно в гепатоцитах зоны 3 ацинуса печени, области, где возникает алкогольная интоксикация (гипотеза центрилобулярной гипоксии).

         4. Уровни CYP2E1 повышаются после лечения алкоголем Поскольку CYP2E1 является наиболее активным P450 для окисления алкоголя, он может играть важную роль в метаболической толерантности.

         5. Этанол, возможно, за счет повышения уровня эндотоксина, может активировать непаренхиматозные клетки, такие как клетки Купфера, для высвобождения медиаторов (цитокинов и простагландинов), которые стимулируют потребление кислорода, тем самым реокисление НАДН паренхиматозными клетками.

         Так называемое быстрое увеличение метаболизма алкоголя (SIAM) относится к увеличению скорости метаболизма этанола в течение нескольких часов после приема алкоголя in vivo или in vitro. Механизмы, ответственные за SIAM, довольно сложны и, по-видимому, включают три основных пути: митохондрии, активацию пероксисом и эндотоксинов клеток Купфера (64).

         Зональный метаболизм алкоголя в ацинусе печени (65–67)

         Поражение печени после хронического лечения алкоголем возникает в перивенозной зоне печеночной дольки.Возможные факторы, объясняющие это, включают:

         • 1. Оксигенация в этой зоне низкая, так как существует градиент кислорода через дольку печени и меньше кислорода достигает гепатоцитов в перивенозной зоне. Это усугубляется после хронического приема алкоголя, который увеличивает поглощение кислорода печенью, поэтому еще меньше кислорода достигает перивенозных гепатоцитов
         • 2. & 3-ADH и ALDh3, а скорость метаболизма алкоголя и ацетальдегида равномерно распределяется по дольке печени.Однако из-за более низкого напряжения кислорода наблюдается более выраженное снижение окислительно-восстановительного состояния печени, вызванное этанолом, в перивенозной зоне
         • 4. CYP2E1 в основном находится в перивенозной зоне, что объясняет токсичность препаратов, метаболизируемых CYP2E1 до реактивных метаболитов. , например CCl4 или ацетаминофен встречается в перивенозной зоне.
         • 5. Уровень антиоксидантов, таких как глутатион, ниже в перивенозной зоне.

         Другие пути метаболизма алкоголя

         1.Реакции конъюгации

         Этанол может реагировать с глюкуроновой кислотой с образованием этилглюкуронида. Такие растворимые конъюгаты легко выводятся из организма. Доступность кофакторов и низкое сродство большинства ферментов конъюгации к алкоголю ограничивают эти пути. Этилглюкуронид (68) представляет собой нелетучий водорастворимый прямой метаболит этанола. Его можно обнаружить в биологических жидкостях, тканях, поту и волосах в течение длительного времени после того, как алкоголь был выведен из организма. Это привело к предположению, что этилглюкуронид может быть маркером потребления алкоголя или обнаружения рецидива алкоголизма.Этилглюкуронид не обнаруживается у трезвенников, трезвенников или трезвенников и, таким образом, специфичен для потребления алкоголя.

         3. Синтазы жирных ацилов

         Синтазы этиловых эфиров жирных кислот катализируют реакцию между этанолом и жирной кислотой с образованием ацилового эфира жирной кислоты. Эти синтазы присутствуют в большинстве тканей, особенно в печени и поджелудочной железе, органах, наиболее чувствительных к отравлению алкоголем (69). Эти сложные эфиры синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме и транспортируются к плазматической мембране, а затем удаляются из клетки путем связывания с липопротеинами и альбумином и транспортируются в кровотоке.Этиловые эфиры жирных кислот могут быть токсичными, подавляя синтез ДНК и белка. Когда окислительный метаболизм этанола блокируется, происходит увеличение метаболизма этанола до этилового эфира жирной кислоты. Эти эфиры могут быть обнаружены в крови после того, как алкоголь перестанет обнаруживаться, и поэтому обнаружение этиловых эфиров жирных кислот может служить маркером приема алкоголя.

         Метаболизм ацетальдегида

         Баланс между различными изоформами АДГ и АЛДГ регулирует концентрацию ацетальдегида, который важен как ключевой фактор риска развития алкоголизма (70–74).Большая часть ацетальдегида, образующегося при окислении алкоголя, далее окисляется в печени семейством изоформ ALDH. Основные изоформы ALDH существуют в митохондриальном, микросомальном и цитозольном компартментах. Митохондрии содержат АЛДГ с низким Km в матриксном пространстве (АЛДГ класса II) и АЛДГ с высоким Km во внешней мембране, микросомы содержат АЛДГ с высоким Km, а цитозоль содержит промежуточный (АЛДГ класса I) и высокий Km (класс III АЛДГ) АЛДГ. Ацетальдегид также может окисляться альдегидоксидазой, ксантиноксидазой и CYP2E1, но эти пути незначительны.Митохондриальная АЛДГ с низким Km окисляет большую часть ацетальдегида, образующегося в результате окисления алкоголя, хотя в печени человека цитозольный АЛДГ класса I также может вносить свой вклад (75). ALDH класса I и II представляют собой тетрамерные ферменты с молекулярным весом субъединицы 54 кДа.

         В целом способность АЛДГ удалять ацетальдегид превышает способность образования ацетальдегида различными путями окисления спирта. Поэтому циркулирующие уровни ацетальдегида обычно очень низки.Хроническое употребление алкоголя снижает окисление ацетальдегида либо из-за снижения активности ALDh3, либо из-за нарушения функции митохондрий. Образование ацетальдегида увеличивается при хроническом употреблении алкоголя из-за метаболической адаптации. В результате циркулирующие уровни ацетальдегида у алкоголиков обычно повышены из-за повышенного производства, снижения выведения или того и другого.

         В основе действия некоторых препаратов, вызывающих отвращение к алкоголю, таких как дисульфирам (антабус) или цианамид, лежит ингибирование АЛДГ и, следовательно, окисление алкоголя.Возникающее в результате накопление ацетальдегида вызывает ряд неприятных эффектов, таких как тошнота, потливость, рвота и учащение пульса, если этанол употребляется вместе с этими препаратами. Некоторые люди, обычно выходцы из Азии, имеют неактивный митохондриальный ALDh3 из-за замены одной аминокислоты; глутамат 487 превращается в остаток лизина; это вызывает значительное снижение сродства к кофактору NAD+. Таким образом, неактивный фермент можно обнаружить у 15-40% населения Восточной Азии, и когда эти люди потребляют этанол, уровень ацетальдегида в крови в 5-20 раз выше, чем у людей с активным аллелем ALDH.Лица с неактивным ALDH демонстрируют заметное расширение сосудов, тошноту и дисфазию при употреблении алкоголя и практически воздерживаются от употребления алкоголя, если гомозиготны по аллелю ALDh3 * 2 . Эти люди плохо выводят ацетальдегид и, как следствие, потребляют мало алкоголя. Люди с дефицитом ALDh3 менее подвержены риску алкоголизма. У них может быть повышенный риск повреждения печени, если алкоголь продолжает употребляться.

         Ацетальдегид является реакционноспособным соединением и может взаимодействовать с тиоловыми и аминогруппами аминокислот в белках.Образование аддуктов ацетальдегида с белками может вызвать ингибирование функции этого белка и/или вызвать иммунный ответ (73,74). ALDH важен не только для удаления ацетальдегида, но и для удаления других альдегидов, включая биогенные альдегиды и альдегиды, полученные в результате перекисного окисления липидов. Эффективное удаление ацетальдегида важно не только для предотвращения клеточной токсичности, но и для поддержания эффективного удаления алкоголя, например, ацетальдегид является продуктом-ингибитором АДГ. ALDH класса I может окислять сетчатку до ретиноевой кислоты; возможность того, что высокие уровни ацетальдегида конкурируют с ретиналем за окисление ALDH класса I, может иметь значение для развития (75).

         Соображения на будущее

         Несмотря на то, что многое известно о путях метаболизма этанола и о том, как эти пути регулируются, остается много важных вопросов. Например:

         • Что ограничивает и регулирует метаболизм алкоголя in vivo?

         • Какой механизм (механизмы) отвечает за метаболическую толерантность?

         • Алкоголь сам по себе или его производные метаболиты играют ключевую роль в повреждении органов? Каковы могут быть последствия попытки ускорить метаболизм этанола?

         • Какова роль различных изоформ АДГ в окислении эндогенных субстратов, метаболизме алкоголя и токсичности алкоголя? Гипотеза о том, что алкоголь или ацетальдегид ингибируют окисление физиологически важных эндогенных субстратов ADH или ALDh3 и что это может способствовать неблагоприятному действию этанола, требует дальнейшего изучения.

         • Могут ли различные изоферменты АДГ и АЛДГ или полиморфные формы CYP2E1 иметь прогностическое значение или служить маркерами для выявления лиц, предрасположенных к развитию алкоголизма? Можно ли разработать неинвазивные зонды для измерения различных присутствующих изоформ?

         • Существуют ли популяционные и гендерные различия в скорости элиминации алкоголя, и если да, то объясняются ли такие различия различными изоформами, присутствующими в этой популяции?

         • Что контролирует экспрессию различных изоформ на транскрипционном уровне и существуют ли посттранскрипционные модификации? Что диктует оборот этих ферментов, что может быть важно для регулирования количества активного фермента, присутствующего в клетках, например.г. CYP2E1?

         • Почему калории из алкоголя не так эффективны в обеспечении энергией, как калории из обычных питательных веществ? Каков механизм, посредством которого пища усиливает метаболизм алкоголя?

         • Какую роль играет ацетат в метаболических действиях алкоголя?

         • Можем ли мы построить соответствующие модели и уравнения скорости для кинетического описания процесса выведения алкоголя в различных условиях? [запрос автора: приглашенный редактор попросил заменить этот раздел абзацем «выводы».]

         ​

         КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

         • Равновесная концентрация алкоголя в ткани зависит от относительного содержания воды в этой ткани.

         • Скорость всасывания алкоголя зависит от скорости опорожнения желудка, концентрации алкоголя и выше натощак.

         • Концентрация алкоголя в крови определяется количеством выпитого алкоголя, наличием или отсутствием пищи и скоростью метаболизма алкоголя.

         • Метаболизм алкоголя при первом прохождении происходит в желудке и снижается у алкоголиков.

         • Алкогольдегидрогеназа печени является основной ферментной системой для метаболизма алкоголя; для этого требуется кофактор НАД, а образующимися продуктами являются ацетальдегид и НАДН.

         • Ацетальдегид далее окисляется до ацетата, того же конечного метаболита, который образуется из всех других питательных веществ — углеводов, жиров и белков; ацетат может быть преобразован в CO2, жирные кислоты, кетоновые тела, холестерин и стероиды.

         • Окисление алкоголя цитохромом P450, особенно CYP2E1, которое индуцируется алкоголем, является вторичным путем удаления алкоголя, особенно в высоких концентрациях.

         • Метаболизм алкоголя регулируется состоянием питания, концентрацией алкоголя, специфическими изоформами алкогольдегидрогеназы, необходимостью удаления ацетальдегида и регенерации НАД и индукцией CYP2E1.

         • Субстратные челноки и митохондриальная дыхательная цепь необходимы для регенерации НАД из НАДН, и это может ограничивать общую скорость метаболизма алкоголя.

         • Метаболизм алкоголя повышен у алкоголиков без заболеваний печени: эта метаболическая толерантность к алкоголю может включать индукцию CYP2E1, повышенную регенерацию NAD или эндотоксемию.

         ОБЗОР

         В этом обзоре описываются пути и факторы, влияющие на уровень алкоголя в крови (алкоголь и этанол используются взаимозаменяемо) и метаболизм алкоголя, а также описывается, как организм избавляется от алкоголя. Будут описаны различные факторы, которые играют роль в распределении алкоголя в организме, влияют на абсорбцию алкоголя и способствуют метаболизму алкоголя при первом прохождении.Большая часть алкоголя окисляется в печени, и будут обобщены общие принципы и общие механизмы окисления алкоголя. Будут обсуждаться кинетика элиминации алкоголя in vivo и различные генетические факторы и факторы окружающей среды, которые могут изменять скорость метаболизма алкоголя. Будут описаны ферментативные пути, ответственные за метаболизм этанола, в частности, аллели алкогольдегидрогеназы человека. Будут обсуждаться этапы, ограничивающие скорость в общем метаболизме этанола, включая активность изоформ алкогольдегидрогеназы, и необходимость повторного окисления НАДН субстратными челночными путями и митохондриальной дыхательной цепью.Будет кратко описано влияние метаболизма алкоголя на другие пути метаболизма в печени и на зависимый от цитохрома Р450 метаболизм ксенобиотиков и лекарств. Будут обсуждаться факторы, играющие роль в метаболической адаптации, то есть повышенная скорость метаболизма этанола у хронических алкоголиков. Будут обсуждаться метаболизм и роль ацетальдегида в токсическом действии алкоголя и поведения, связанного с употреблением этанола. Несмотря на обширные знания о фармакокинетике и метаболизме алкоголя, для дальнейшей оценки и исследования остается множество вопросов, включая то, что регулирует метаболизм алкоголя in vivo, роль метаболитов алкоголя в повреждении органов, функции и физиологические субстраты различных изоформ АДГ, популяционные и гендерные различия. в метаболизме алкоголя обсуждается необходимость разработки маркеров для выявления лиц, восприимчивых к алкоголю, и другие соображения.

         Список 1

         Некоторые предложенные причины для токсичности алкоголя

         • Readox Соотношение состояния в соотношении NAD / NADH

         9002

         Acetaldehyde Формирование

         Mitochondrial Damamge

         Cytokine (TNFα)

         • Kupffer Cell Activation

         мембранные действия этанола

         Окислительное напряжение

         Список 2

         факторы, влияющие на абсорбцию алкоголя

         0

         1. . Алкоголь

         2. кровоток на месте поглощения

         3. раздражающие свойства алкоголя

         4. скорость проглатывания

            9006

            тип напитка

         5. еда

         Список 3

         General Prin ЦИФРЫ ОКИСЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ

         1. < 10 % алкоголя выводится с дыханием, потом и мочой.

         2. ~ 90 % спирта, удаленного путем окисления.

         3. Большая часть этого окисления алкоголя происходит в печени.

         4. Алкоголь не может накапливаться в печени.

         5. Нет основных механизмов обратной связи, регулирующих скорость метаболизма алкоголя в зависимости от физиологических условий клеток печени.

         Список 4

         Cytochrome P4502E1 (CYP2E1)

         9002E1 (CYP2E1)

         • Малый путь для алкогольного метаболизма

           7

         • производит ацетальдегид, 1-гидроксиэтил радикал

         • , ответственный за взаимодействие с алкоголем

         • Активирует токсины, такие как ацетаминофен, CCl4, галотан, бензол, галогенированные углеводороды, в реакционноспособные токсичные промежуточные соединения

         • Активирует проканцерогены, такие как нитрозамины, азосоединения, в активные канцерогены H302, гидроксильный радикал

         Список 5

         0

         Рекомендуемые механизмы для метаболической толерантности к алкоголю

         • 7

         • Увеличение пропускной способности

         • Увеличение приносивных приношеств нада митохондрия 9 0011

         • Индукция CYP2E1

         • Гиперметаболическое состояние

         • Увеличение выделения цитокинов или простагландинов, которые поднять кислород

         , потребление гепатоцитов

         2

         сноски

         Отказ от информации издателя: Это файл PDF неотредактированной рукописи, принятой к публикации.В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

         РАСКРЫТИЕ: Нет для отчета.

         ЛИТЕРАТУРА

         1. Khanna JM, Israel Y. Этанол.Метаболизм. Междунар. Отзыв о Физиол. 1980; 21: 275–315. [PubMed] [Google Scholar]2. Крабб Д.В., Босрон В.Ф., Ли ТК. Метаболизм этанола. фармак. тер. 1987; 34: 59–73. [PubMed] [Google Scholar]3. Кеннеди Н.П., Типтон К.Ф. Метаболизм этанола и алкогольная болезнь печени. Очерки биохимии. 1990; 25: 137–195. [PubMed] [Google Scholar]4. Риверос-Росас Х., Джулиан-Санчес А., Пина Э. Энзимология метаболизма этанола и ацетальдегида у млекопитающих. Арка Мед. Рез. 1997; 28: 453–471. [PubMed] [Google Scholar]5. Калант Х.Фармакокинетика этанола: всасывание, распределение и выведение. В: Begleiter H, Kissin B, редакторы. Фармакология алкоголя и алкогольной зависимости. Издательство Оксфордского университета; 1996. С. 15–58. [Google Академия]6. Седербаум А. Метаболизм этанола, ацетальдегида и продуктов конденсации. В: Begletier H, Kissin B, редакторы. Фармакология алкоголя и алкогольной зависимости. Издательство Оксфордского университета; 1996. С. 59–109. [Google Академия]7. Земли ЗЕ. Обзор клиренса алкоголя у людей. Алкоголь.1998; 15: 147–160. [PubMed] [Google Scholar]9. Захари С., Ли ТК. Детерминанты употребления и злоупотребления алкоголем: влияние количества и частотности на заболевание печени. Гепатология. 2007;46:2032–2039. [PubMed] [Google Scholar] 10. Фрезза М., Ди Падова С., Поццато Г. и др. Высокий уровень алкоголя в крови у женщин. Новый англ. Дж. Мед. 1990; 322: 95–99. [PubMed] [Google Scholar] 11. Коул-Хардинг С., Уилсон Дж. Р. Метаболизм этанола у мужчин и женщин. J. Исследования Алк. 1987; 48: 380–387. [PubMed] [Google Scholar] 12. Норберг А., Джонс В.А., Хан Р.Г. и соавт.Роль вариабельности в объяснении фармакокинетики этанола. клин. Фармакокинетика. 2003; 42:1–31. [PubMed] [Google Scholar] 13. Уилкинсон П.К., Седман А.Дж., Сакмар Э. и др. Фармакокинетика этанола после приема внутрь натощак. Дж. Фармакокинетика. и Биофарм. 1977; 5: 207–224. [PubMed] [Google Scholar] 14. Бараона Э., Абиттан К.С., Домен К. и соавт. Половые различия в фармакокинетике алкоголя. Алкоголизм: Clin Exp Res. 2001; 25: 502–507. [PubMed] [Google Scholar] 15. Kwo PY, Ramchandanl VA, O’Connor S, et al.Гендерные различия в метаболизме алкоголя: связь с объемом печени и влияние корректировки на массу тела. Гастроэнт. 1998; 115:1552–1557. [PubMed] [Google Scholar] 16. DiPadova C, Worner TM, Julkunen RJK, et al. Влияние голодания и хронического употребления алкоголя на метаболизм этанола при первом прохождении. Гастроэнт. 1987; 92: 1169–1173. [PubMed] [Google Scholar] 17. Левитт М.Д., Фурне Дж., ДеМастер Э. Метаболизм этанола при первом прохождении через слизистую оболочку желудка крысы незначителен. Алкоголизм: Clin Exp Res. 1997; 21: 293–297.[PubMed] [Google Scholar] 18. Ли С.Л., Чау Г.Ю., Яо К.Т. и др. Функциональная оценка семейства алкогольдегидрогеназ человека в метаболизме этанола: значение метаболизма первого прохождения. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 2006; 30:1132–1142. [PubMed] [Google Scholar] 19. Морган М.Ю., Левин Дж.А. Алкоголь и питание. проц. Нутр. соц. 1988; 47: 85–98. [PubMed] [Google Scholar] 20. Либер КС. Перспективы: учитываются ли алкогольные калории? Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1991; 54: 976–982. [PubMed] [Google Scholar] 21. Земли ОРЭ. Алкоголь и потребление энергии.Являюсь. соц. клин. Нутр. 1995; 62:1101С–1106С. [PubMed] [Google Scholar] 22. Аддолорато Г., Капристо Э., Греко А.Л. и др. Расход энергии, окисление субстрата и состав тела у пациентов с хроническим алкоголизмом: новые результаты метаболической оценки. Алкоголизм: Clin Exp Res. 1997; 21: 962–967. [PubMed] [Google Scholar] 23. Депутат Саласпуро, Либер CS. Неравномерность выведения этанола из крови: его преувеличение при хроническом употреблении. Анналы клин. Рез. 1978; 10: 294–297. [PubMed] [Google Scholar] 24.Мацумото Х., Фукуи Ю. Фармакокинетика этанола: обзор методологии. Наркомания биол. 2002; 7: 5–14. [PubMed] [Google Scholar] 25. Холфорд Н.Г. Клиническая фармакокинетика этанола. клин. Фармакокинетика. 1987; 13: 273–292. [PubMed] [Google Scholar] 26. Рамчандани В.А., Бострон В.Ф., Ли Т.К. Научные достижения в области метаболизма этанола. Патол. биол. 2001; 49: 676–682. [PubMed] [Google Scholar] 27. Рид Т.Е., Калант Х., Гиббинс Р.Дж. и соавт. Метаболизм алкоголя и ацетальдегида у европеоидов, китайцев и индейцев.Канадская Мед. доц. Дж. 1976; 6: 851–855. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Беннион Л.Дж., Ли Т.К. Метаболизм алкоголя у американских индейцев и белых. Новый англ. Дж. Мед. 1976; 294:9–13. [PubMed] [Google Scholar] 29. Passanati GT, Wolff CA, Vesell E. Воспроизводимость индивидуальных показателей метаболизма этанола у субъектов натощак. Клин Фармакол Тер. 1990; 47: 389–396. [PubMed] [Google Scholar] 30. Виссель П.С. Питание влияет на метаболизм этанола. Взаимодействие лекарств и питательных веществ. 1987; 5: 161–168. [PubMed] [Google Scholar] 31.Рамчандани В.А., Кво П.Ю., Ли ТК. Влияние пищи и состава пищи на скорость элиминации алкоголя у здоровых мужчин и женщин. Дж. Клин. Фармакол. 2001;41:1345–1350. [PubMed] [Google Scholar] 33. Крабб Д.В. Ферменты, окисляющие этанол: роль в метаболизме алкоголя и алкогольной болезни печени. прог. Дис печени. 1995; 13: 151–172. [PubMed] [Google Scholar] 34. Босрон В., Эриг Т., Ли ТК. Генетические факторы метаболизма алкоголя и алкоголизма. Семин. Дис печени. 1993; 13: 126–135. [PubMed] [Google Scholar] 35. Эрикссон CJP, Фукунага Т., Саркола Т. и др.Функциональная значимость полиморфизма АДГ человека. Алкоголизм: Clin Exp. Рез. 2001; 25:157С–163С. [PubMed] [Google Scholar] 36. Зинцарас Э., Стефанидис И., Сантос М. и др. Повышают ли полиморфизмы генов метаболизирующих ферментов риск алкоголизма и алкогольной болезни печени? Гепатология. 2006; 43: 352–361. [PubMed] [Google Scholar] 37. Кимура М., Миякава Т., Мацусита С. и др. Гендерные различия в эффектах полиморфизмов ADHIB и ALDh3 при алкоголизме. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 2011; 35:1923–1927.[PubMed] [Google Scholar] 38. Meijer AJ, Van Wuerkom GM, Williamson JR, et al. Факторы, ограничивающие скорость окисления этанола изолированными клетками печени крысы. Биохим. Дж. 1975; 150: 205–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Седербаум А.И., Дикер Э., Рубин Э. Перенос и повторное окисление восстанавливающих эквивалентов как этапы, ограничивающие скорость окисления этанола клетками печени, выделенными у крыс с пищей и натощак. Арка Биохим. Биофиз. 1977; 183: 638–646. [PubMed] [Google Scholar]40. Гордон Э.Р.Влияние хронического потребления этанола на окислительно-восстановительное состояние печени крыс. Канадская J. Biochem. 1972; 50: 949–957. [PubMed] [Google Scholar]41. Стаббс М., Вич Р.Л., Кребс Х.А. Контроль окислительно-восстановительного потенциала никотинамидадениндинуклеотидной пары в цитоплазме печени крыс. Биохим. Дж. 1972; 126: 59–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Veech RL, Guynn R, Veloso D. Динамика воздействия этанола на окислительно-восстановительное состояние и фосфорилирование печени крысы. Биохим. Дж. 1972; 127: 387–397.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Сабо Г., Хук Дж. Б., Дарли-Усмар В. и др. Алкоголь и митохондриальный метаболизм: на перекрестке жизни и смерти. Алкоголизм: Clin Exp Res. 2005; 29: 1749–1752. [PubMed] [Google Scholar]44. Теплова В.В., Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., и др. Роль митохондрий в гепатотоксичности этанола. Клеточная биофиз. 2010;55:951–958. [Google Академия] 45. Cederbaum AI, Lieber CS, Beattie DS и др. Характеристика челночных механизмов транспорта восстанавливающих эквивалентов в митохондрии.Арка Биохим. Биофиз. 1973; 158: 763–781. [PubMed] [Google Scholar]46. Доусон АГ. Быстрое окисление НАДН через восстановленный малат-аспартатный челнок в системах, содержащих митохондриальные и растворимые фракции печени крысы: значение для метаболизма этанола. Биохим. Фармакол. 1982; 31: 2733–2738. [PubMed] [Google Scholar]47. Cederbaum AI, Lieber CS, Toth A, et al. Влияние этанола и жира на транспорт восстанавливающих эквивалентов в митохондрии печени крыс. Дж. Биол. хим. 1973; 248:4977–4986.[PubMed] [Google Scholar]48. Сугано Т., Хэндлер Дж. А., Йошихара Х. и др. Острая и хроническая обработка этанолом in vivo увеличивает способность малат-аспартатного челнока в перфузируемой печени крыс. Дж. Биол. хим. 1990; 265:21549–21553. [PubMed] [Google Scholar]49. Зиматкин С.М., Лиопо А.В., Дейтрих Р.А. Распределение и кинетика метаболизма этанола в мозге крыс. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 1998; 22:1623–1627. [PubMed] [Google Scholar]50. Турман Р.Г., Хэндлер Дж.А. Новые перспективы каталазозависимого метаболизма этанола.Препарат Метаб. 1989; 20:679–688. [PubMed] [Google Scholar]52. Генгерих FR. Цитохром Р450 млекопитающих. CRC Press Бока-Ратон; 1987. [Google Scholar]53. Нельсон Д.Р., Койманс Л., Каматаки Т. и др. Суперсемейство P450: обновленная информация о новых последовательностях, картировании генов, инвентарных номерах и номенклатуре. Фармакоген. 1996; 6: 1–42. [PubMed] [Google Scholar]54. Льюис Д.Ф.В., Пратт Дж.М. Каталитический цикл P450 и механизм оксигенации. Препарат Метаб. 1998; 30:739–786. [PubMed] [Google Scholar]55. Либер КС. Цитохром P4502E1: его физиологическая и патологическая роль.Физиол. 1997; 77: 517–544. [PubMed] [Google Scholar]56. Каро А.А., Седербаум А.И. Окислительный стресс, токсикология и фармакология CYP2E1. Annu Rev. Pharmacol. Токсикол. 2004; 44:27–42. [PubMed] [Google Scholar]57. Болт М., Коос П.Х., Их Х. Изофермент цитохрома Р450 CYP2E1 в биологической обработке промышленных химикатов. Междунар. Арка Занять. Окружающая среда. Здоровье. 2003; 76: 174–185. [PubMed] [Google Scholar]58. Куп ДП. Окислительный и восстановительный метаболизм цитохромом Р4502Е1. FASEB J. 1992; 6: 724–730.[PubMed] [Google Scholar]59. Гонсалес Ф.Дж. Роль цитохромов Р450 в химической токсичности и окислительном стрессе: исследования CYP2E1. Мутат. Рез. 2005; 569: 101–110. [PubMed] [Google Scholar]61. Бернштейн Дж., Видела Л., Исраэль Ю. Роль натриевой помпы в регуляции метаболизма печени при экспериментальном алкоголизме. Энн Нью-Йорк, акад. науч. 1974; 242: 560–572. [PubMed] [Google Scholar]62. Cederbaum AI, Dicker E, Lieber CS, et al. Окисление этанола изолированными гепатоцитами крыс, получавших этанол, и контрольных крыс; фактор, способствующий метаболической адаптации после хронического употребления этанола.Биохим. Фармакол. 1978; 27: 7–15. [PubMed] [Google Scholar]63. Видела Л., Исраэль Ю. Факторы, изменяющие метаболизм этанола в печени крыс, и адаптивные изменения, вызванные его хроническим введением. Биохим. Дж. 1970; 118: 275–281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Брэдфорд Б.У., Русин И. Быстрое увеличение метаболизма алкоголя (SIAM): понимание явления гиперметаболизма в печени. Алкоголь. 2005; 35:13–17. [PubMed] [Google Scholar]65. Кашиваги Т., Джи С., Лемастерс Дж. Дж. и др. Скорость зависимого от алкогольдегидрогеназы метаболизма этанола в перипортальной и перицентральной областях перфузируемой печени крысы.Мол. Фармакол. 1982; 21: 438–443. [PubMed] [Google Scholar]66. Ваананен Х., Линдрос К.О. Сравнение метаболизма этанола в изолированных перипортальных или перивенозных гепатоцитах: эффекты хронического лечения этанолом. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 1985; 9: 315–321. [PubMed] [Google Scholar]67. Чен Л., Сиднер Р.А., Люмэн Л. Распределение алкогольдегидрогеназы и низкомолекулярная форма альдегиддегидрогеназы в изолированных перивенозных и перипортальных гепатоцитах крыс. Алкоголизм: клин. Эксп. Рез. 1992; 16: 23–29. [PubMed] [Google Scholar]68.Seidl S, Wurst FM, Alt A. Этилглюкуронид — биологический маркер недавнего употребления алкоголя. Наркоман. биол. 2001; 6: 205–212. [PubMed] [Google Scholar]69. Лапосата М. Этиловые эфиры жирных кислот: неокислительные метаболиты этанола. Наркоман. биол. 1998; 3: 5–14. [PubMed] [Google Scholar]70. Агарвал Д.П., Годде Х.В. Альдегиддегидрогеназы человека: их роль в алкоголизме. Алкоголь. 1989; 6: 517–523. [PubMed] [Google Scholar]71. Годде Х.В., Агарвал Д.П. Фармакогенетика альдегиддегидрогеназы. фармак. тер.1990; 45: 345–371. [PubMed] [Google Scholar]72. Линдрос К.О., Эрикссон CJP. Роль ацетальдегида в действии этанола. Финский базовый конный завод. Алк. 1975;23 [Google Scholar]73. Ниемела О. Ацетальдегидные аддукты белков: диагностическое и патогенетическое значение при заболеваниях, вызванных чрезмерным употреблением алкоголя. Сканд. Лаборатория Дж. Клин Инвест. 1993; 53:45–54. [PubMed] [Google Scholar]74. Соррелл М.Ф., Тума DJ. Гипотеза: алкогольное поражение печени и ковалентное связывание ацетальдегида. Алкоголизм: клин.Эксп. Рез. 1989; 9: 306–309. [PubMed] [Google Scholar]75. Софос Н.А., Василиу В. Надсемейство генов альдегиддегидрогеназы: обновление 2002 г. Химико-биолог. Взаимодействовать. 2002; 143–144: 5–22. [PubMed] [Google Scholar]

         Уровень алкоголя, распад алкоголя, алкоголь и вождение

         С помощью калькулятора уровня алкоголя вы можете правильно рассчитать уровень алкоголя для пива, вина, шампанского, коктейлей и алкогольных напитков. В комплекте с расщеплением алкоголя в час, водительскими способностями и остаточным алкоголем.

         Краткий обзор

         • Для расчета уровня алкоголя и времени, необходимого для его расщепления, необходимы такие данные, как пол, масса тела, тип алкоголя, содержание алкоголя, количество выпитых стаканов или бутылок.
         • Медицинские осмотры показали, что наш организм расщепляет алкоголь с постоянной скоростью. А поскольку печень подростков менее эффективна, чем у взрослых, молодым людям требуется больше времени для расщепления алкоголя.
         • Алкоголь является одной из наиболее частых причин смерти в дорожно-транспортных происшествиях.Даже небольшое количество алкоголя оказывает фатальное влияние на способность управлять автомобилем. Поэтому нельзя садиться за руль, если вы употребляли алкоголь.
         • Печень выполняет от 90 до 98 процентов работы по расщеплению алкоголя. Мы выделяем лишь небольшую часть через кожу, почки и легкие.

         Прохладное пиво, вкусное вино и в качестве тоста небольшой бокал игристого вина или шампанского — довольно скоро вы набрали свой уровень алкоголя. Как быстро алкоголь снова распадается? Когда я снова смогу водить машину или я должен опасаться, что подвергаю опасности жизнь другого человека или потеряю свои водительские права? Сколько времени мне нужно, чтобы снова протрезветь после коктейля, текилы, водки или виски? SimpleSimply количество алкогольных напитков и калькулятор уровня алкоголя обеспечивает четко организованную таблицу с соответствующими уровнями алкоголя.

         Рассчитать уровень алкоголя и расщепление

         Как быстрее протрезветь?

         Медицинские обследования показали, что наш организм расщепляет алкоголь с постоянной скоростью. Даже если ваши друзья клянутся своим личным секретным рецептом – ничего не помогает. Печень подростков менее работоспособна, чем у взрослых. Вот почему молодым людям требуется больше времени, чтобы расщепить алкоголь.

         Алкоголь и вождение

         Алкоголь является одной из наиболее частых причин смерти в дорожно-транспортных происшествиях.Ежегодно от него умирают тысячи людей. Даже небольшое количество алкоголя оказывает фатальное влияние на способность управлять автомобилем. Поэтому, когда вы путешествуете на машине, мотоцикле или велосипеде, действует простое правило: не пейте алкоголь!

         Как алкоголь влияет на ваше вождение?

         Многие думают, что после бокала вина или двух бутылок пива они еще могут водить машину. Но это впечатление обманчиво. Потому что в организме алкоголь действует как анестетик. Начиная с 0,2 промилле, вы можете хуже видеть и менее легко управлять автомобилем.От ок. 0,5 промилле, способность реагировать снижается, скорость оценивается неправильно, а готовность идти на риск возрастает. Примерно при 0,8 промилле скорость реакции значительно ниже. Возникают усталость и проблемы с концентрацией внимания. Риск возрастает очень сильно!

         Как расщепляется алкоголь?

         Алкоголь действует на наши клетки как яд. Через кожу, почки и легкие мы выделяем лишь небольшую часть алкоголя. Вот почему пьяные часто пахнут выпивкой. Наша печень выполняет от 90 до 98 процентов работы.Печень расщепляет алкоголь, чтобы защитить наши клетки от гибели.

         Как быстро алкоголь расщепляется в организме?

         На этот вопрос нельзя ответить в общих чертах. Количество алкоголя в вашей крови в любой момент времени вечером зависит не только от того, сколько алкогольных напитков вы уже выпили. Это также зависит от того, ели ли вы что-то раньше. Ваш возраст, вес и размер также играют важную роль.

         Эффект 0,1 промилле спирта

         Даже небольшое количество спирта оказывает растормаживающее действие.Мы становимся более общительными, наше настроение расслаблено. Чего мы не осознаем, так это того, что мы уже неправильно оцениваем расстояния.

         Эффект 0,3 промилле спирта

         На этом уровне часто наблюдается небольшое ухудшение зрительных функций. Наша бдительность и отзывчивость уменьшаются, наши критические способности уменьшаются, а готовность идти на риск возрастает.

         Эффект 0,5 промилле спирта

         Мы видим все хуже и хуже, при этом значении промилле мы потеряли около 15% наших зрительных способностей.Слух также ухудшается, и мы больше не можем правильно оценивать скорость. Бывает так, что мы случайно натыкаемся на кого-то, проходя мимо. Мы нередко злимся, потому что мы более раздражительны, чем в трезвом состоянии.

         Эффект 0,8 промилле спирта

         Мы едва можем больше концентрироваться, и дело доходит до туннельного зрения. Так называют, когда наше поле зрения ограничено примерно на четверть. При таком значении промилле наше время реакции увеличивается примерно на 30–50 процентов, и нам приходится бороться с дисбалансом.В то же время многие становятся эйфоричными, раскованных и переоценивают себя, опасное сочетание. Опьянение вряд ли можно игнорировать для нашей окружающей среды.

         Эффект 1 промилле спирта

         В так называемой стадии интоксикации острота зрения и особенно пространственное зрение ухудшаются еще больше. Мы сбиты с толку, у нас четкая речь, реакция, нарушение равновесия и ориентации. Если у вас так много алкоголя в крови, вы потеряли способность критиковать. Это четкие предупреждающие сигналы об отравлении алкоголем.

         Эффект 2 на миллион спирта

         С этого уровня требуется медицинская помощь. Любой, кто достигает ошеломляющей стадии, почти не реагирует и двигается нескоординированно. С помощью рвоты организм пытается избавиться хотя бы от алкоголя в желудке. При этом может происходить расслабление мышц.

         Быстрые ссылки

         Скорость метаболизма алкоголя · Как долго этанол остается в вашем организме

         Люди могут говорить, что могут быстро протрезветь, но их физиология говорит о другом. Алкоголь — одна из самых предсказуемых химических реакций в организме человека, и практически все расщепляют алкоголь почти с одинаковой скоростью.

         Метаболизм алкоголя: расщепление

         Алкоголь метаболизируется (расщепляется) организмом со скоростью 0,016% в час. ¹ Неважно, 6 футов 4 дюйма или 4 фута 6 дюймов, пили ли вы красное вино или самогон. Как только концентрация алкоголя в крови (BAC) достигает определенного уровня, независимо от того, как она достигла этого уровня, вашему телу требуется время, чтобы расщепить алкоголь и вывести его из организма.

         Во всем виноваты ваши ферменты

         Основным способом расщепления алкоголя в организме является фермент алкогольдегидрогеназа.Алкогольдегидрогеназа берет молекулу этанола (алкоголь, который вы пьете) и расщепляет ее на части. Самое смешное в этом ферменте то, что вы не можете заставить его работать быстрее, независимо от того, сколько алкоголя вы дадите ему для расщепления. ²

         Алкогольдегидрогеназа похожа на однополосный туннель; независимо от того, сколько автомобилей (молекул алкоголя) ждут, чтобы пройти через туннель (фермент), только один может пройти за раз. Чем больше вы пьете, тем больше молекул ждет, чтобы «пройти» фермент.

         Сколько времени требуется для метаболизма алкоголя?

         С другой стороны, этот точный метаболизм позволяет довольно легко определить, сколько времени потребуется, чтобы уровень BAC достиг нуля. Возьмем, к примеру, BAC, равный 0,16, который в некоторых странах вдвое превышает установленный законом предел (BAC 0,08). Поскольку ваш организм (и любой другой организм) метаболизирует алкоголь со скоростью 0,016% в час, человеку с BAC или 0,016 потребуется 10 часов, чтобы достичь BAC 0,00.

         На самом деле, вы можете определить BAC за каждый час, который вы тратите на метаболизм алкоголя.Продолжим использовать тот же пример. Предположим, что у человека BAC 0,16 в два часа ночи. Она бросила пить и просто трезвеет (позволяет ферментам расщеплять алкоголь). Даже не измеряя каждый час, вы уже знаете ее BAC на следующие 10 часов.

         4:00

         Время	BAC	BAC
         2:00
         2:00	0.16
         3:00	0.144
         0.128
         5:00 9049	0 .112
         6:00
         6:00	0.096	0.096
         7:00	0.08
         8:00
         9:00	0.048
         10:00	0.032
         04
         11:00
         11:00	0,016	0,016
         12:00
         12:00	0.000

         , если человек с BAC 0,16 оставляет паб в два утра, ее BAC достигнет ноль в полдень следующего дня.В любое время до семи утра она будет выше установленного законом лимита.

         Когда я достигну 0.00 BAC?

         Вы можете рассчитать время, необходимое для достижения 0,00 BAC от любого начального BAC. В приведенной ниже таблице указано время метаболизма для нескольких уровней BAC. Если вы не знаете свой начальный BAC, вы можете использовать наш калькулятор BAC, чтобы оценить свой BAC на основе количества выпитых напитков и некоторых других факторов.

         Уровень BAC	Часы до 0,00 BAC
         0.016	1	1
         0,03	~ 2 (1.875 H)
         	0,08 ( UK / US Legal Reading Limits)	5
         0.12	7.5
         0.16	10
         0,20	12,5

         Что я могу сделать, чтобы быстро снизить уровень BAC?

         К сожалению, нет практического способа снизить уровень BAC быстрее, чем сработают ферменты.Как только ваш BAC достигает определенного уровня, все, что вы можете сделать, это подождать, пока ваша печень выполнит свою работу.

         Но я слышал, что есть способ протрезветь с помощью…

         Люди испробовали множество способов ускорить процесс отрезвления. Ни один из них на самом деле не работает. Вы можете попробовать выпить кофе, который может заставить вас чувствовать себя бодрее и бодрее, но это не изменит скорость, с которой ваши ферменты расщепляют алкоголь. Вы можете есть жирную пищу, пить воду, заниматься спортом — ничто из этого не изменит уровень вашей алкогольдегидрогеназы.

         Существуют ли непрактичные способы ускорить метаболизм алкоголя?

         Уровень алкоголя в крови 0,016 % — отличное практическое правило практически для всех, но есть и исключения. У людей, которые очень много пьют (проблемы с алкоголем), скорость метаболизма алкоголя несколько выше. Пьянство вызывает образование другого фермента, CYP2E1. ³ В то время как фермент алкогольдегидрогеназа все еще работает, новообразованный CYP2E1 помогает метаболизировать алкоголь. Автомобили все еще движутся по туннелю, но теперь открылся новый туннель под названием CYP2E1.Таким образом, годы пьянства могут немного ускорить метаболизм алкоголя.

         Однако этот непрактичный метод может зайти слишком далеко. Годы и годы пьянства могут повредить печень (цирроз). Когда печень становится циррозной, это негативно влияет на ферменты печени, такие как алкогольдегидрогеназа и CYP2E1. Таким образом, у людей с прогрессирующим заболеванием печени на самом деле более медленные темпы метаболизма алкоголя. ³

         Итак, есть один практический способ ускорить метаболизм алкоголя

         Люди, которые едят перед тем, как выпить, усваивают алкоголь немного быстрее, чем люди, которые пьют натощак. ⁴ Другими словами, скорость метаболизма алкоголя выше на полный желудок, чем на пустой желудок. Ученые считают, что это может быть связано с увеличением притока крови к печени и повышенной активностью печеночных ферментов. Наличие пищи в желудке (на самом деле в кишечнике) вызывает большую активность ферментов в печени, чем в состоянии голодания. Используя предыдущую аналогию, туннель становится шире и позволяет проехать большему количеству автомобилей (активность алкогольдегидрогеназы временно увеличивается). ⁴

         Однако прием пищи – это не то, что вы можете делать после того, как ваш уровень алкоголя в крови достигает определенного уровня.Более того, скорость метаболизма алкоголя лишь незначительно увеличивается на полный желудок. Это означает, что вам все равно нужно подождать определенное время, пока ферменты печени расщепляют алкоголь в вашем организме.

         Абсорбция алкоголя не так постоянна, как метаболизм алкоголя

         В то время как метаболизм алкоголя чрезвычайно постоянен (0,016% в час), абсорбция алкоголя может существенно варьироваться. Скорость всасывания алкоголя влияет на то, как быстро будет расти ваш BAC (а не на то, как быстро ваш BAC будет падать, потому что это отражает метаболизм алкоголя).

         Всасывание алкоголя зависит от вашего размера, пола, количества выпитого и скорости выпитого. ³ , ⁵ Чем больше алкоголя вы пьете, тем быстрее он усваивается организмом. Точно так же BAC повышается быстрее, если вы выпиваете определенное количество алкоголя сразу, а не в течение длительного периода времени.

         Тип алкогольного напитка НЕ ​​влияет на абсорбцию алкоголя ³ . Абсорбция алкоголя определяется количеством алкоголя в напитке, а не способом его приготовления.Другими словами, рюмка виски будет поглощаться практически с одинаковой скоростью, независимо от того, помещена ли она в виски сауэр или выпита в чистом виде.

         Поглощение пищи и алкоголя

         Эффект поглощения пищи и алкоголя осложнен. Если вы пьете на полный желудок, скорость продвижения алкоголя и пищи из желудка в кишечник замедляется. Поскольку алкоголь в основном всасывается из кишечника, это замедляет всасывание. Это означает, что уровни BAC растут медленнее. Это особенно верно, если еда особенно жирная.

         С другой стороны, прием пищи увеличивает приток крови к желудку, кишечнику и печени. Этот увеличенный кровоток фактически ускоряет поглощение. Но, как упоминалось ранее, этот кровоток также увеличивает активность ферментов в печени, что немного ускоряет метаболизм алкоголя.

         Итог: пища влияет на всасывание и обмен веществ различными способами, но в основном они компенсируют друг друга.

         BAC и чувство опьянения

         Алкогольная интоксикация (или чувство опьянения) примерно коррелирует с BAC. ⁶ Очевидно, что чем выше уровень алкоголя в крови, тем более пьяным вы будете себя чувствовать. У людей, не злоупотребляющих алкоголем, эффекты алкоголя предсказуемы (показаны в таблице). У сильно пьющих или проблемных пьющих эти эффекты могут не проявляться до тех пор, пока уровень алкоголя в крови не станет намного выше. ⁷

         BAC от 0,01 до 0,10	Мягкая эйфория, легкие проблемы с координацией и вниманием
         BAC от 0,10 до 0,20	Обезвременные решения, скоздовленная речь и неприятно, ходьба
         BAC между 0.20 и 0,30	Нарушение координации, спутанность сознания, тошнота и рвота
         УАК выше 0,30	Ступор, потеря сознания, кома смерть

         Резюме

         • Скорость метаболизма алкоголя удивительно постоянна.
         • BAC снизится на 0,016% в час, когда человек перестанет пить
         • Не существует практического способа увеличить скорость метаболизма алкоголя
         • Метаболизм алкоголя немного быстрее у тех, кто поел до того, как начал пить, но это увеличение очень мало
         • Сильно пьющие люди усваивают алкоголь быстрее, чем малопьющие или непьющие.Тем не менее, скорость метаболизма алкоголя существенно падает перед заболеванием печени.
         • Хотя скорость метаболизма алкоголя постоянна, скорость всасывания алкоголя может варьироваться.
         • У людей, не злоупотребляющих алкоголем, BAC является хорошим показателем того, насколько «пьяными» они будут себя чувствовать. С другой стороны, людям, злоупотребляющим алкоголем, обычно требуется гораздо более высокий уровень BAC, чтобы достичь того же ощущения опьянения.

         Оцените свой уровень содержания алкоголя в крови

         Чтобы помочь вам оценить уровень BAC (концентрация алкоголя в крови), мы создали очень простой калькулятор BAC, основанный на базовой версии формулы Видмарка.Чтобы использовать этот инструмент, вам нужно будет предоставить некоторую информацию, такую ​​как ваш пол, вес, количество стандартных порций и, наконец, как давно вы начали пить. После того, как вы введете эту информацию, инструмент оценит ваш уровень BAC и даст вам приблизительное представление о том, сколько времени потребуется, чтобы полученный уровень BAC прошел через вашу систему. Обратите внимание, что этот инструмент дает приблизительную оценку, и вам не следует водить автомобиль, если в вашем организме есть алкоголь.

         Попробуйте калькулятор BAC

         Ссылки

         1. Уилкинсон П.К., Седман А.Дж., Сакмар Э., Кей Д.Р., Вагнер Дж.Г.Фармакокинетика этанола после приема внутрь натощак. Журнал фармакокинетики и биофармацевтики. 1977;5(3):207-224.
         2. Мацумото Х., Фукуи Ю. Фармакокинетика этанола: обзор методологии. Наркоман биол. янв. 2002 г.; 7(1):5–14. дои: 10.1080/135562101200100553
         3. Седербаум А.И. Метаболизм алкоголя. Клиника при заболеваниях печени. 2012;16(4):667-685. doi:10.1016/j.cld.2012.08.002
         4. Рамчандани В.А., Кво П.Ю., Ли Т.К. Влияние пищи и состава пищи на скорость элиминации алкоголя у здоровых мужчин и женщин.Дж. Клин Фармакол. декабрь 2001 г .; 41 (12): 1345–1350.
         5. Бараона Э., Абиттан С.С., Домен К. и др. Половые различия в фармакокинетике алкоголя. Алкоголь Clin Exp Res. апрель 2001 г .; 25 (4): 502–507.
         6. Маркс Дж., Уоллс Р., Хокбергер Р. Неотложная медицина Розена: концепции и клиническая практика. Эльзевир Науки о здоровье; 2013.
         7. Салливан Дж. Б., младший, Гауптман М., Бронштейн А. С. Отсутствие наблюдаемой интоксикации у людей при высоких концентрациях алкоголя в плазме. J судебная медицина. ноябрь 1987 г.; 32(6):1660-1665.

         Содержание алкоголя в крови – обзор

         2.2 Острая интоксикация

         По мере увеличения уровня содержания алкоголя в крови у людей усиливается воздействие алкоголя на когнитивные способности, психомоторную деятельность и жизненно важные физиологические функции (Naranjo and Bremner, 1993, Table 2).

         Таблица 2. Клинические проявления концентрации алкоголя в крови

         уровень алкоголя в крови Mg%	Клинические проявления
         20-99
         20-99	Потеря мышечной координации Изменения в настроении, личности и поведении
         100–99	Неврологические нарушения с удлинением времени реакции, атаксией, нарушением координации и психическими расстройствами
         300–399	Гипотермия, тяжелая дизартрия, амнезия, анестезия I степени и температуры тела Недержание или задержка мочи, рефлексы заметно снижены или отсутствует
         600–800	Часто со смертельным исходом из-за потери защитных рефлексов дыхательных путей из-за обструкции дыхательных путей вялым языком, из-за легочной аспирации содержимого желудка или из-за остановки дыхания из-за глубокой обструкции центральной нервной системы

         0 0 : Воспроизведено с разрешения (Mayo-Smith, 2009)

         При хроническом употреблении развивается толерантность к воздействию алкоголя, поэтому функциональное воздействие определенного количества алкоголя зависит от ряда факторов, включая степень переносимости, скорость потребление, масса тела, процентное содержание жира и пол.

         Алкогольная интоксикация первоначально поражает лобные доли головного мозга, вызывая расторможенность, нарушение суждений, когнитивные трудности и трудности с решением проблем. При концентрации алкоголя в крови от 20 мг% до 99 мг% наряду с повышением настроения и поведенческими изменениями воздействие алкоголя на мозжечок может вызвать проблемы с координацией движений. При содержании алкоголя в крови 100–199 мг% возникают неврологические нарушения с удлинением времени реакции, атаксией и нарушением координации.Уровни алкоголя в крови 200–399 мг% связаны с тошнотой, рвотой, выраженной атаксией и гипотермией. При уровне алкоголя в крови от 400 мг% до 799 мг% может наступить алкогольная кома. Уровни алкоголя в сыворотке от 600 мг% до 800 мг% часто приводят к летальному исходу. Прогрессирующее оглушение развивается при снижении артериального давления, дыхания и температуры тела. Смерть может быть вызвана потерей защитных рефлексов дыхательных путей, аспирацией желудочного содержимого или остановкой дыхания/сердечной деятельности из-за угнетающего действия алкоголя на продолговатый мозг и мост (таблица 2 и Mayo-Smith, 2009).