Положительные и отрицательные последствия нтр: 30. НТР и ее последствия: radaevslava — LiveJournal
30. НТР и ее последствия: radaevslava — LiveJournal
- Радаев Вячеслав (radaevslava) wrote,
Радаев Вячеслав
radaevslava
Вся история развития человечества, особенно история XIX-XX веков, свидетельствует, что кардинальные перемены в экономической, социальной и общественно-политической сферах жизни отдельных людей, стран и мирового сообщества в целом, происходили тогда и только тогда, когда совершались научно-технические революции (НТР), приводившие к появлению новых технологий не имевших аналогов в системе предшествовавшего производства. Новые экономические, социальные, да и этические отношения в системе сообщества людей в развитии цивилизации наблюдались и с появлением технологий, базирующихся на паровых машинах, и с появлением технологий на основе электричества и, наконец, с появлением электронных, информационных и атомных технологий.
Расслоение по имущественному признаку;
Расслоение по возрастному признаку (проблема прогресса и разности взглядов “Отцов и детей)
Расслоение по интеллектуальному признаку
Расслоение по профессиональному признаку (развитие специализации деятельности)
Все-таки, несмотря на все отрицательные стороны НТР совершается для улучшения жизни людей, и главная ель любой НТР это благо людей, назовем некоторые из них
Расширение горизонтов познания
Развитие глобальных сетей и инфраструктуры
Увеличение возможностей духовного роста
Независимость от внешних факторов
Система проституции и борделей в германской армии
Оригинал взят у alex_oil в Система проституции и борделей в германской армии Чего у немцев не отнимешь, так это продуманности и…
Заброшенные города
Оригинал взят у vova_91 в Заброшенные города ну вот тянет меня на все заброшенное))) Часто в книгах/фильмах/мультфильмах/играх нам…
(no subject)
Инетресная статься http://nepofigizm.
ru/blog/discussions/877.html , написанная , пожалуй, одним из самых одиозных госслужащих нашей страны…
ru/blog/discussions/877.html , написанная , пожалуй, одним из самых одиозных госслужащих нашей страны…Photo
Hint http://pics.livejournal.com/igrick/pic/000r1edq
Чем обернется технологический прогресс для человечества
О новых технологиях и месте среди них человека снимают кинофильмы, пишут статьи и спорят обыватели. Изобретения бесцеремонно меняют жизнь и при этом часто ограничивают свободу, рушат этические нормы и лишают работы. Чего ждать дальше? «Газета.Ru» опросила IT-экспертов и выяснила, какие риски несут людям новые технологические решения и чего нам бояться, а на что не стоит обращать внимание.
Что-то пошло не так
До недавнего времени технический прогресс человечества прочно ассоциировался с социальным. Новые изобретения и новые технологии шли нога в ногу с ростом благосостояния, сокращением разрыва между богатыми и бедными, подъемом среднего класса, всеобщим средним и бесплатным высшим образованием, созданием пенсионных систем и прочими социальными благами.
Информационные технологии принесли новые коллизии практически во все сферы человеческой жизни.
Дискуссии о применении патентного и авторского права в интернете, споры о частности или общественности пространства социальных сетей не затихают до сих пор, а использование искусственного интеллекта, компьютерного зрения и комплексов городского видеонаблюдения (CCTV) вообще стерло границы частной жизни.
То, как влияют информационные технологии на жизнь общества, нашло отражение даже в массовой культуре. Сериал «Черное зеркало», описывающий эти проблемы, стал настоящим хитом британского телеканала Channel 4.
Во всем важен контроль
Специалисты, опрошенные «Газетой.Ru», выделили несколько аспектов, касающихся влияния информационных технологий на общество.
IT-эксперт Александр Баулин считает, что сами по себе новые изобретения и научные открытия не могут принести вред, но люди должны более ясно представлять себе результат их применения.
«Если не думать о проблемах, то в свое время лошадиным навозом можно было бы завалить весь Лондон или вырубить все деревья в Англии. Нам кажется, это преувеличением, но на Кипре так и произошло: остров жил выплавкой меди, однако вырубка всех деревьев нарушила экологию острова. Нужно просто не забывать, что все технологии имеют побочные эффекты и, используя их, важно продумывать последствия», — считает Баулин.
В том, что главную угрозу людям несут вовсе не технологии, соглашается и ведущий аналитик Mobile Research Group Эльдар Муртазин.
«Если посмотреть на то, какие решения иногда принимают многие мировые политические лидеры и главы огромных компаний, возникает большой соблазн заменить этих людей искусственным интеллектом», — заявил Муртазин, выразивший уверенность, что со временем ИИ будет допущен не только к экспертной оценке ситуаций, но и к принятию решений.
«Тут, конечно, есть некоторая опасность. В том, как работают машинные алгоритмы, разбираются единицы, а для остальных это «черный ящик».
Если доверить искусственному интеллекту автоматизировать процесс принятия важных решений, то существует риск того, что эти решения окажутся совершенно чужды человеческой логике, нашим понятиям о морали и этике», — считает аналитик.
«Опасность исходит не от технологий как таковых, а от людей, которые ими распоряжаются», — говорит телеком-эксперт и аналитик MForum Analitics Алексей Бойко. По его словам, если общество научится контролировать спецслужбы, армию, политиков, крупный бизнес, то этого должно хватить для того, чтобы превентивно защититься от опасных последствий появления новых технологий.
По мнению Бойко, дихотомия «добро/зло» в отношении технологий и научно-технического прогресса некорректна: «Это деление мне представляется надуманным. Микроскопом можно убить человека, а уж насколько опасным может быть «мирный атом», мы знаем не понаслышке.
Прогресс не остановить
Все опрошенные эксперты уверены, что позитивные изменения, приносимые научно-техническим прогрессом, значительно превосходят неизбежный «сопутствующий ущерб». Однако человек воспринимает все улучшения как естественный ход событий, а нежелательные последствия, к которым люди не успевают адаптироваться, становятся чем-то экстраординарным и, соответственно, привлекают больше внимания.
По мнению исполнительного директора НКО «Общество защиты интернета» Михаила Климарева, технологии развивались, развиваются и продолжат развиваться в ближайшее столетие. Эксперт отметил несколько направлений, от которых он ожидает прорыва в ближайшие годы — это интернет вещей, сети пятого поколения, большие данные и искусственный интеллект.
«Я думаю, что ИИ не будет «разумом, который все контролирует и самостоятельно принимает решения». До создания подобного предстоит решить много инженерных проблем — это дело десятилетий. Но вот решение задачи по оптимизации автомобильного движения или общение с ИИ на естественном языке уже на подходе», — считает Климарев.
Эльдар Муртазин также обратил внимание на то, какой прогресс произошел в области взаимодействия человека и ИИ. По его мнению, переход на естественные языки взорвет рынок голосовых помощников.
«Критикуя интернет, социальные сети и «тупые» голосовые помощники, многие не обращают внимание, на то, как эти технологии уже улучшили жизнь тех же маломобильных и слабовидящих людей. Если раньше они были отрезаны от мира, то сейчас эти технологии помогают им интегрироваться в социум», — отметил эксперт.
Киборги идут
Одной из главных техноугроз XXI века многие эксперты и социологи считают роботизацию экономики. Рассуждения и подсчеты о том, какого количества рабочих мест лишатся люди с появлением полностью автоматизированных фабрик и беспилотных автомобилей, ведутся буквально каждый день.
Глава GSMA Матс Гранрид согласился с тем, что эта проблема существует: «Что касается водителей, то да, она очевидна. Например, в Манхэттене сейчас работает почти 14 тыс. такси. В случае замены их умными беспилотными автомобилями, подключенными через сети 5G к искусственному интеллекту, будет достаточно всего 2 тыс. машин, а время их ожидания сократится до двух минут. Проблема потери рабочих мест касается не только водителей, но и ритейла. Уже сейчас все большее и большее количество людей делают покупки онлайн».
Возможно не самой важной, но уж точно самой болезненной темой, связанной с влиянием на нашу жизнь информационных технологий, стала так называемая прозрачность, то есть стремительно сужающееся поле частной жизни.
Жизнь современного человека онлайн и офлайн, его покупки, транзакции, интернет-запросы, его местопребывание и перемещения, даже то, что он говорит вблизи смартфона, становится предметом маркетингового анализа или интереса спецслужб или злоумышленников.
«Да, это явление имеет место быть. Становится все труднее скрывать, «что вы делали прошлым летом», — считает Климарев, -— При этом такая прозрачность имеет не только отрицательную коннотацию. Она также означает более высокий уровень безопасности — личной, информационной, финансовой. Совершать противоправные действия становится все более опасным и сложным занятием».
С другой стороны, по мнению эксперта, все это накладывает ответственность и на самих людей и формирует особое отношение к действиям разных интернет-сервисов.
«Я думаю, что в наступившем году (как, впрочем, и в последующем) особое внимание общественности будет привлекать такое достаточно новое явление, как «цифровые права», что повлечет появление новой профессии, которое условно назовем «цифровой юрист», — уверен Климарев.
Алексей Бойко в «новой прозрачности» видит не столько этическую проблему, сколько новый социальный вызов.
«В ближайшие десятилетия мы можем столкнуться с новым, невиданным уровнем прозрачности общества, когда технологии позволят в любой момент отслеживать местоположение на планете любого человека, знать о нем больше, чем знают его близкие, и даже «читать его мысли», в той или иной степени приближения к этой идее.
Это создает соблазн создания полицейских государств с еще невиданным уровнем контроля малой группы населения за остальным населением, с навязыванием меньшинством большинству своей воли, с сужением поля «свободы воли». Человечество должно будет перерасти эти соблазны — или же оно превратится в структуру наподобие роя, где отдельные составляющие живут и действуют не столько в своих интересах, сколько в интересах роя, а роли составляющих рой организмов предопределены», — предостерегает эксперт.
История науки и техники Тема 10 Последствия НТР
История науки и техники Тема 10: Последствия НТР Автор презентации – Штерензон В. А.
История науки и техники Тема 10: ХХI век: последствия научнотехнической революции Тема 10: Последствия НТР Автор презентации – Штерензон В. А.
Положительные последствия: Ключевое слово НТР – автоматизация. ü ü ü ü Массовое производство и распространение во все области деятельности человека новых средств труда – автоматических и автоматизированных систем.
Возникновение нового, более высокого технического уклада. Существенное повышение производительности труда, интенсификация производства. Появление новых наук (информатика, кибернетика, моделирование, космонавтика и т. д. ). Появление новых технологий обработки (электрофизическая, электрохимическая, биологическая и т. д. ). Появление новых материалов (полупроводники, ситаллы, керамика, композитные материалы и др. ). Появление новых видов и источников энергии (ядерная, Тема 10: Последствия НТР термальная, солнечная т др. ). Автор презентации – Штерензон В. А.
ü ü ü ü Повышение качества труда во всех отраслях деятельности человека. Повышение капиталовложений в наукоемкие производства и НТП, рост ценности научных исследований. Появление комплексных научно-производственных объединений (наука-производство-образование-обслуживание). Изменение структуры производства (уменьшение промышленных работников, увеличение работников в сфере обслуживания), появление новых профессий.
Повышение квалификации, общего уровня и профессионального уровня работников. Повышение качества и комфорта жизни, рост доходов. Переход к ресурсосберегающим и трудосберегающим технологиям. Увеличение продолжительности жизни человека. Тема 10: Последствия НТР Автор презентации – Штерензон В. А.
Отрицательные последствия: ü ü ü ü ü Интенсификация труда человека. Резкий рост населения городов и доли городского населения. Возникновение хронической безработицы, социальные проблемы. Миграционные процессы, возникновение межнациональной напряженности, межэтнические конфликты. Деградация осмысленности жизни, увеличение количества суицидов, наркоманов, алкоголиков. Ухудшение экологического состояния планеты, изменение климата планеты. Увеличение количества техногенных катастроф с крупным материальным и человеческим ущербом. Увеличение расслоения общества (по имуществу, по интеллекту, по профессиям и квалификации, по возрасту). Усиление контроля за личностью со стороны государства.
Тема 10: Последствия НТР Автор презентации – Штерензон В. А.
ü ü ü ü Неравномерный рост населения, нехватка продуктов. Быстрое устаревание знаний и достижений. Возникновение новых видов вооружения (бактериологическое, климатическое, космическое, психотропное и др. ). Повышение цен на сырье, топливо и продукцию. Неравномерность экономического развития, экономические кризисы. Регрессия духовного развития, появление и усиление реакционного (религиозного) фанатизма. Увеличение сложности и «интеллектуального уровня» машин, вероятность возникновения конфликта «человек-машина» . и т. д. Тема 10: Последствия НТР Автор презентации – Штерензон В. А.
Глава 1 Научно-техническая революция и современное естествознание
Связь науки и техники в современном мире.
Мы живем в эпоху научно-технической революции (НТР). Этим понятием подчеркивается огромное значение науки и техники в нашей жизни. Но так было не всегда.
Зачатки науки и техники появились еще в глубокой древности, но развивались они обособленно друг от друга. Древние греки, например, создав одну из замечательных культур, старались познать природу, но тяжелую работу у них выполняли рабы, а не созданные на основе научного прогресса машины.
Только в Новое время в западной культуре «отношение человека к природе превращалось из созерцательного в практическое. Теперь уже интересовались не природой как она есть, а прежде всего, задавались вопросом, что с ней можно сделать. Естествознание поэтому превратилось в технику. Точнее, оно соединялось с техникой в единое целое»[3].
Техника в целом — это совокупность усилий, направленных на то, чтобы справиться с природной, а также антропогенно преобразованной средой. Техника — не просто машины, а систематический, упорядоченный подход к объектам с применением математического аппарата и различных экспериментальных процедур.
В книге В.
Феркиса «Технологический человек. Миф и реальность» утверждается, что современные физиология, психология, эволюционная биология и антропология, взятые вместе, доказывают, что нельзя проводить различие между Homo sapiens и Homo faber, человеком-мыслителем и человеком-делателем. Сегодня мы осознали, что человек не мог бы стать мыслителем, если бы он не был в то же самое время делателем. Человек создал орудия, но и орудия создали человека.
Тесная связь между наукой и техникой, отражающаяся в самом термине «научно-техническая революция», облегчается тем обстоятельством, что, как отметил Б. Рассел, мир техники в широком смысле имеет ту же рациональную структуру, что и идеальный мир науки. Техника исходит из науки, а последняя руководствуется техникой.
Эта связь между наукой и техникой, постоянно усиливающаяся, особенно в западной культуре, привела в середине XX в. к созданию качественно новой системы, породившей принципиально новую ситуацию на всей нашей планете.
Осознание этой реальности — процесс, который еще далек от своего завершения.
Итак, современная наука имеет две основные функции — познавательную и практическую. Люди занимаются наукой как для раскрытия тайн и загадок природы, так и для решения практических задач. Наука позволяет удовлетворить потребность человека в познании существенных связей окружающего мира. Познавательная функция имеет самостоятельное значение, хотя зачастую и определяется особенностями и запросами практики в широком смысле слова.
Определение НТР.
Современный этап научно-технического прогресса — эпоха НТР — это коренное преобразование производительных сил общества на основе превращения науки в ведущий фактор развития общественного производства и всей жизни общества (именно «коренное», почему и употребляется слово «революция»). Наука превращается в непосредственную производительную силу, тесно переплетается с техникой и производством (отсюда и научно-техническая революция), и это изменяет весь облик общественного производства, условия, характер и содержание труда, структуру производительных сил, оказывает воздействие на все стороны жизни.
В подготовке НТР, которая явилась закономерным следствием научно-технического прогресса (НТП) последних веков, большое значение имели открытие сложной структуры атома, явления радиоактивности, создание теории относительности, квантовой механики, генетики, кибернетики, широкое применение электричества, расщепление атомного ядра, развитие средств массовой информации и коммуникации, создание реактивной техники, механизация и автоматизация производства. Многое из того, что сейчас стало для нас обычным — автомобиль, самолет, радио, телевидение, — является продуктом научно-технического прогресса, подготовившего в первой половине XX в. современную научно-техническую революцию.
Но собственно об НТР заговорили в середине XX в. в связи с созданием атомной бомбы. Использование атомной энергии имело огромный психологический эффект — люди убедились в колоссальных возможностях науки, не только созидательных, но и разрушительных. Государства и частные инвесторы стали ассигновывать на науку огромные средства, начался стремительный рост числа научно-исследовательских институтов.
Научная деятельность стала распространенным занятием.
Выход человека в космос стал следующей важной вехой научно-технической революции, знаменуя собой становление космической цивилизации.
Символом НТР признаны электронно-вычислительные машины, в том числе персональные компьютеры, — принципиально новый вид техники, которому человек постепенно передает логические функции. В перспективе предполагается перейти к комплексной автоматизации производства и управления.
Можно также отметить широкое применение в эпоху НТР искусственных, прежде всего химических, материалов с заранее заданными свойствами, развитие электронного приборостроения, биотехнологии, так называемой «зеленой революции» в сельском хозяйстве — повышение урожайности многих видов растений вследствие применения минеральных удобрений и пестицидов и т. п.
Главные направления НТР — комплексная автоматизация производства, его контроля и управления; открытие и использование новых видов энергии; создание и применение новых материалов.
Однако сущность НТР не сводится ни к ее отдельным характерным чертам, ни тем более к самым крупным научным открытиям и направлениям научного и технического прогресса. НТР — это перестройка всего технологического базиса и способа производства, начиная с использования материалов и энергетических процессов и кончая системой машин и формами организации и управления, отношением человека к процессу производства. НТР создает предпосылки для возникновения единой системы важнейших сфер человеческой деятельности: теоретического познания закономерностей природы и общества, комплекса технических средств и опыта преобразования природы, процесса создания материальных благ и способов рациональной взаимосвязи практических действий в процессе производства.
Воздействие НТР на жизнь общества.
Роль науки и техники в жизни современного общества трудно переоценить. Научно-техническая революция резко повысила благосостояние народов, которые в первую очередь воспользовались ее результатами (имеются в виду преимущественно развитые страны).
В этих странах существенно снизилась детская смертность и одновременно возросла продолжительность жизни. Произошли кардинальные изменения в быту: обычными предметами обихода стали телевизоры, магнитофоны, видеотехника, персональные компьютеры. Жизнь стала более удобной и комфортной. О степени развития стран судят по тому, насколько в них используются достижения НТР.
Технические средства увеличивают возможность выбора, и чем большее количество вариантов существует, тем больше степень индивидуальной свободы. Человек в состоянии создавать и выбирать из альтернатив ту, которая в большей степени соответствует его целям и потребностям. При этом, однако, возникает проблема психосоматической адаптации человеческого организма к создаваемой им искусственной среде, но, как известно, адаптационные возможности человека намного выше, чем у других видов жизни.
Конечно, было бы наивно думать, что НТР сама по себе, независимо от ее соотношения со структурой общества и личности, способна сделать человека счастливым, обеспечивая его все большим количеством материальных благ.
Она дала человеку возможность управлять атомной энергией, но как он воспользуется ею — зависит от общества, в распоряжение которого данная сила поступает. Она может быть использована во благо человека, а может привести к уничтожению планеты в ядерной войне.
Еще один, бытовой, пример. НТР создала радио, телевизор и Интернет и тем самым облегчила доступ к информации о мире. Но если человек будет все свободное время сидеть у экрана, то в результате пассивного образа жизни он разучится общаться с другими людьми, с природой, станет некоммуникабельным, испортит зрение и т. п. Использовать достижения НТР нужно с умом.
НТР неразрывно связана с человеком, его желаниями и надеждами. С одной стороны, наука дает человеку желаемое, с другой — сама НТР влияет на него определенным образом, чего он может и не замечать. Человек эпохи НТР с ее ускоренным темпом жизни совсем не тот, что был прежде, хотя усложнение его бытия в психологическом смысле может сопровождаться уменьшением физической активности.
К тезису о том, что наука выполняет желания человека, следует сделать и одно серьезное дополнение. Применяя какое-либо достижение науки и получая при этом определенный результат, часто вслед за ожидаемой пользой человек имеет нежелательные последствия. Это можно проследить в промышленности, сельском хозяйстве, энергетике.
Как пример: слишком много у нас писали о том, что человек борется с природой, покоряет, побеждает ее. Результаты такой победы налицо: природа разрушается, исчезают или становятся редкими и заносятся в «Красную книгу» виды животных и растений, загрязняются реки, моря, океаны, атмосфера, почва, литосфера. Выясняется, что победа человека над природой — это совсем не то, что победа в футбольном матче, после которой соперники могут разойтись до следующей встречи.
Человек не может жить вне природы, он един с нею (хотя это единство и противоречиво, поскольку человек вынужден преобразовывать окружающую среду и не может жить иначе), и поэтому то, что плохо для природы, в конечном счете отрицательно сказывается на человеке.
Воздействие НТР на мировоззрение людей.
Несомненно, наука имеет огромное мировоззренческое значение. Достаточно вспомнить тот переворот в умах, который произошел в результате отказа от геоцентрической картины мира и получил название «коперниканской революции». В позапрошлом веке большое влияние на сознание людей имела эволюционная теория Ч. Дарвина.
Роль науки в жизни общества неуклонно возрастала на протяжении последних столетий. Соответственно можно говорить и о возрастании мировоззренческого значения науки. Наука и НТР в целом продолжают и поныне оказывать огромное воздействие на формирование мировоззрения людей. Причем как сами научные достижения, например, в области экологии и синергетики, так и их применение в традиционных направлениях научного поиска (кибернетика).
Научные достижения оказывают как положительное, так и отрицательное влияние, о чем свидетельствует современная экология. Мировоззренческое значение имеют и новые научно-методологические средства, такие как системный подход.
Есть все основания думать, что и в обозримом будущем мировоззренческое значение науки будет возрастать.
Существует воздействие и в обратном направлении. Не только НТР влияет на мировоззрение, но и мировоззренческие сдвиги оказывают большое влияние на направление научных исследований. Многих сейчас волнует вопрос о космических пришельцах. Посещают ли нас и посещали ли раньше разумные обитатели других планет? Несомненно, что наука должна давать аргументированный ответ на эти вопросы. Поэтому появление таких новых направлений научного знания, как уфология и палеовизитология, изучающая возможности контакта человека с представителями иных цивилизаций в прошлом, весьма характерно. Даже если никаких пришельцев не было и нет, наука должна изучать феномен небывалого интереса к этой проблеме, хотя бы с точки зрения социальной психологии.
То, что волнует широкие массы людей, достойно научного интереса. В свое время Ф. Энгельс писал о необходимости появления разумных существ на других планетах, даже если цивилизация на Земле погибнет.
В этом нет ничего невероятного, хотя кому-то, может быть, хотелось бы чувствовать себя венцом творения во Вселенной.
Когда обсуждались гелио- и геоцентрическая картины мира, то одним из аргументов противников Н. Коперника было то, что человек создан Богом по своему образу и подобию, и поэтому планета, на которой он находится, не может не занимать центрального положения во Вселенной, а быть лишь одной из планет, к тому же вращающейся вокруг Солнца. Как известно, этот аргумент не смог оказать в конечном счете противодействия научным данным. Возможна и убедительная трактовка проблемы наличия внеземных цивилизаций и контакта с ними. Научные данные также могут здесь оказаться решающими.
Отрицательные последствия НТР.
Но не все так гладко в развитии науки, как хотелось бы некоторым футурологам. Повышается благосостояние главным образом стран Запада, и в то же время миллионы людей во всем мире ежегодно умирают от голода. Наука тратит слишком много сил не на улучшение условий существования людей, а на подготовку новых средств их уничтожения.
Будучи поставлена на службу милитаризму, она способствует убийственной гонке вооружений, ведущей мир к термоядерной катастрофе. Невозможно всерьез рассуждать о социально-этических проблемах современной науки, не учитывая, что сегодня в мире, по данным ООН, в военной сфере заняты более 25 % общего числа научных работников и что 40 % всех расходов приходится на научные исследования и опытно-конструкторские разработки в этой области.
Это отрицательные последствия НТР социального плана. Есть и другие, в частности психологические. Наука и техника являются способом и средством становления человеческой сущности в природе и не могут быть объяснены в узкопрагматическом духе как инструмент адаптации человека к окружающей среде с целью выживания в ней. Сам термин «техника» означал первоначально ремесло и искусство творения мира. Технику и следовало бы рассматривать как умение и искусство преобразования действительности и в конечном счете как способ творения человеком самого себя и окружающего мира.
Если мы посмотрим с этой стороны, то станет ясно, что создание однообразной техники столь же нелепо, как и вывешивание в музеях копий одних и тех же картин.
Пагубные для человека и природной среды последствия возникают не только вследствие собственно НТР, но и при массовом тиражировании и распространении уже созданных технических новинок, что делает жизнь чрезмерно стандартизированной и однообразной. Автомобиль как техническое произведение — свидетельство торжества человеческого разума. Но миллиарды автомобилей — это уже экологическая опасность. Техника должна быть индивидуализирована в соответствии с творческим потенциалом, заложенным в ней, и конкретными характеристиками среды, в которой она используется.
Еще одно негативное психологическое последствие НТР связано с тем, что способствуя росту знаний, наука приводит в то же время к отчуждению человека от природы и себе подобных. Массовое научное производство порождает такого же «частичного» (узкоспециализированного) работника, как и крупное промышленное производство.
Зная все в своей узкой области деятельности, человек теряет способность к целостному осмыслению действительности.
В результате применения достижений современной науки в традиционных технологических рамках обостряется комплекс глобальных проблем, и прежде всего во взаимоотношениях между обществом и природой. Здесь мы сталкиваемся с разрывом между тем, что наука дает человечеству, и тем, что она могла бы дать, и эта проблема не научная или технологическая, а прежде всего социальная.
Ученые давно высказывали опасения относительно ухудшения экологической обстановки на нашей планете, но люди, ответственные за принятие административных решений, не прислушивались к их мнению. Начало НТР относят к середине XX в., а всего одним десятилетием позже на передний план выступила экологическая проблема. Недаром НТР и охрану природы рассматривают вместе. Когда мы говорим о благах, даруемых НТР, мы должны думать и о том, какой ценой это достигнуто. «Ничто не дается даром», — так сформулировал один из своих законов экологии Б.
Коммонер.
НТР приводит к усилению давления на природную среду, которому она уже не способна противодействовать. К экологически негативным последствиям НТР следует отнести исчерпание природных ресурсов и рост капиталовложений в горно-добывающую промышленность, загрязнение природной среды, затопление территорий в результате строительства электростанций, обмеление и исчезновение рек, гибель не только отдельных представителей флоры и фауны, но и целых видов растений и животных и т. п.
Интенсивное промышленное и дорожное строительство ведет к сокращению площадей пахотных земель. По некоторым оценкам, на десятки миллионов легковых автомобилей, выпускаемых в год в мире, уходит половина мирового производства металлов. Транспорт потребляет от 15 до 33 % всей расходуемой энергии и является одним из основных источников загрязнения атмосферы.
Парадокс состоит в том, что все согласны с основными требованиями разумного природопользования, таких как чистота воздуха и воды, уменьшение шума, забота о животном и растительном мире.
Люди начали осознавать, в какой мере все это важно. И все-таки большинство мало задумывается о близких и отдаленных последствиях своих действий. В результате люди становятся биологическими жертвами экономического развития.
Существует статистика экологически обусловленных заболеваний. В первую очередь это бронхиты и различные легочные заболевания, вызванные загрязнением атмосферы. Появляются болезни, которые не существовали раньше, например, болезнь Минамата (отравление ртутью), вызванная потреблением в пищу рыбы, выловленной в отравленных водах. Случаи этой болезни впервые наблюдались в японской деревне Минамата. Большая часть органических соединений ртути, выбрасываемых с промышленными отходами в море, в этой среде быстро превращается в неорганические соединения, входящие в состав отложений на дне моря. При участии микроорганизмов они преобразуются в ртутьметил — чрезвычайно токсичное соединение, которое может накапливаться в цепи морских продуктов, в том числе рыбе, которая и служит источником отравления.
Большую опасность представляет развитие атомной энергетики. Последствия катастрофы в Чернобыле будут сказываться еще многие десятилетия. Страна первой в мире атомной электростанции стала и страной первой атомной катастрофы на АЭС.
Экологической опасности подвергаются не только ныне живущие, но и следующие поколения. Освобождаясь от сил природы, человек становится все более зависимым от создаваемой им же техники и в целом даже более уязвимым, чем прежде.
С ростом научно-технических возможностей человека возрастают и риск отрицательных последствий его деятельности, и трудность адекватной оценки этого риска. Поэтому любые попытки улучшения природных процессов должны проводиться с величайшей осторожностью. Казалось бы, если в процессе фотосинтеза улавливается 1 % солнечной энергии, то почему бы не увеличить его искусственно до 2, 3, 10 %? Выясняется, однако, что 99 % солнечной энергии не пропадают даром. «Они поддерживают круговорот воды и минеральных веществ, удерживают температуру среды на определенном уровне, так что она меняется в сравнительно узком диапазоне, совместимом с жизнедеятельностью протоплазмы.
Эти потоки энергии не менее важны для жизни, чем пища»[4].
Технологические новшества, вводимые для решения одной проблемы, стоящей перед обществом, создают новые проблемы, которые могут быть еще более трудными. Если человечество не осознает это парадоксальное положение и не научится управлять им, оно создаст очень неустойчивую, неравновесную систему.
Невозможность предвидения фундаментальных открытий в науке и всех вытекающих из них последствий лежит в самой их природе. Нужно быть готовыми к тому, чтобы постоянно оценивать пользу научно-технических нововведений и вовремя отказываться от них, если получаемый результат будет далек от возлагаемых надежд.
Благотворная роль науки, выступающей в качестве орудия социального прогресса, которая провозглашалась многими ее поборниками на заре эпохи Возрождения, сейчас подвергается серьезному сомнению. НТР может превратить человека в придаток созданной им машины и отдалить его от природы. В научно-фантастической литературе все явственнее звучат темы «бунта машин» против своих создателей.
Некоторые футурологи считают, что в будущей «компьютерной цивилизации» человеку вообще не останется места. Как же все-таки добиться того, чтобы наука и техника делали жизнь человека более гуманной и приносящей ему истинное удовлетворение?
Свести к минимуму отрицательные последствия НТП можно при условии его сочетания с социальным прогрессом и духовно-душевным становлением личности. Если природа и человек будут разрушаться, то зачем нужен научно-технический прогресс? Преобразование природы должно носить творческий характер с учетом конкретной обстановки, в которой оно происходит, и сопровождаться развитием чувства любви к природе, теряемого под влиянием НТП. Внешние факторы в развитии науки и техники (цели общества, влияние государственных институтов, ценностные установки самих ученых и т. д.) должны находиться в гармонии с внутренней логикой научного исследования и технического преобразования природы.
Возможно ли сочетание НТП с духовным и душевным прогрессом общества и каждого индивидуума, с прогрессом природы? В принципе да, поскольку под влиянием НТП труд приобретает, точнее, способен приобретать, более творческий характер, помогая тем самым саморазвитию личности.
Но это не произойдет автоматически, а потребует усилий и понимания существа дела каждым человеком. Иначе НТР может привести к новому рабству — человек станет рабом созданной им техники. Известна отрицательная роль инерции мышления. Однако и необдуманные преобразования ни к чему хорошему не ведут: нужны постоянные и осмысленные действия каждого человека, какую бы деятельность он не осуществлял.
Всемирный характер НТР настоятельно требует развития международного научно-технического сотрудничества. Это диктуется как тем обстоятельством, что современные глобальные научно-технические проекты требуют огромных финансовых затрат, так и тем, что целый ряд последствий НТР далеко выходит за национальные рамки. Международное научно-техническое сотрудничество вместе с создаваемым наукой единым для всех наций универсальным научным языком (научное эсперанто) создают основу для сближения народов.
Естественно-научная и гуманитарная культура.
Человек обладает знанием об окружающей его природе (Вселенной), о самом себе и произведениях своего труда.
Таким образом всю имеющуюся у него информацию можно разделить на два больших раздела — на естественно-научное (естественное в том смысле, что изучается то, что существует независимо от человека, в противоположность искусственному — созданному человеком) и гуманитарное (от лат. humanus — человеческий, человечный) знание, знание о человеке.
Различия между естественно-научными и гуманитарными знаниями заключаются в том, что первые основаны на разделении субъекта (человека) и объекта (природы, которую познает человек — субъект) при преимущественном внимании к объекту, а вторые имеют отношение прежде всего к самому субъекту.
Английский писатель Ч. Сноу сформулировал альтернативу «двух культур» — научно-технической и художественно-гуманитарной. По его мнению, они настолько разделены в современном мире, что представители каждой из них не понимают друг друга. В нашей печати в 60-х гг. XX в. велись интенсивные дискуссии между «физиками» и «лириками». Они показали как несостоятельность неумеренных притязаний тех и других на монопольное обладание истиной, так и необходимость более целостного развития культуры как таковой, взаимодействия науки и искусства, развития естественной науки о человеке (антропологии) в его индивидуальном и социальном измерениях.
О некоторых положительных тенденциях в этом направлении речь пойдет дальше.
Вопросы для повторения.
1. Что следует понимать под словом «концепции»?
2. Что такое концепции современного естествознания?
3. Почему их надо изучать?
4. Какие концепции естествознания относятся к современным?
5. Что такое научно-техническая революция?
6. Каковы основные черты НТР?
7. Что дает НТР современному человеку?
8. Какие существуют противоречия в развитии НТР?
9. Каковы негативные последствия НТР и что нужно для их преодоления?
10. Каковы основные особенности «двух культур» — естественно-научной и гуманитарной?
Задания к семинару.
I. Ответьте на вопросы.
1. Когда и при каких обстоятельствах появилось понятие НТР?
2.
НТР — это всемирное или региональное явление?
3. Продолжается ли НТР сейчас?
4. Какое техническое приложение имеют астрономия, кибернетика и другие науки?
5. Какие из известных вам видов оружия созданы на основе законов физики, биологии, психологии?
6. Каковы формы связи между современной наукой и техникой?
7. Каковы они были в Древнем мире и в Средние века и почему?
8. Благодаря чему произошли фундаментальные изменения во взаимоотношениях науки и техники?
9. Охарактеризуйте каждое из основных достижений НТР.
10. Чем отличается научно-техническая революция от социально-политических и научных революций?
II. Прокомментируйте высказывания.
«Самым поразительным по новизне и по своим неслыханным практическим последствиям в области техники является со времени Кеплера и Галилея естественно-научное знание с его применением математической теории» (К.
Ясперс).
«Еще позавчера мы ничего не знали об электричестве, вчера мы ничего не знали об огромных резервах энергии, содержащихся в атомном ядре. О чем мы не знаем сегодня? Человек много веков жил рядом с электричеством, не подозревая о его значении. Быть может, мы окружены силами, о которых сегодня не имеем ни малейшего представления» (Л. де Бройль).
III.Прокомментируйте схемы.
1. Связь технических достижений с естественными науками.
2. Причины тесной связи современной науки с техникой.
A. Наличие единой методологии научных исследований и технических разработок.
Б. Сращивание науки и техники в единую систему.
B. Становление науки как производительной силы общества.
Г. Разработка принципов научной организации труда.
Литература.
Бердяев Н.
А. Дух и машина // Судьба России. — М., 1990.
Новая технократическая волна на Западе. — М., 1986.
Сноу Ч. Две культуры. — М., 1973.
Симптом отмены, механизм лечения и / или побочный эффект? Разработка модели явного измерения для исследования отказа от курения
Введение: Оценка абстинентного синдрома, механизмов лечения и побочных эффектов играет центральную роль в понимании и улучшении мероприятий по отказу от курения. Хотя каждая область обычно оценивается отдельно с помощью широко используемых вопросников для отдельной оценки каждой области (например, Миннесотская шкала отмены никотина = абстиненция; анкета призывов к курению — краткое = тяга; график положительных и отрицательных воздействий = аффект; контрольный список симптомов = побочные эффекты), существуют существенные проблемы с этой неявной моделью измерения «один вопросник равен одной конструкции», в том числе частичное совпадение вопросов в вопросниках.
Это исследование было направлено на то, чтобы уточнить количество и природу конструктов, оцениваемых во время отказа от курения, путем разработки явной модели измерения.
Методы: Две подвыборки были случайным образом созданы из 1246 курильщиков в ходе клинического исследования. Исследовательский и подтверждающий факторный анализ были проведены для выявления и выбора модели, которая наилучшим образом представляет данные. Инвариантность измерений оценивалась, чтобы определить, были ли факторы и их содержание согласованными до и во время прекращения курения.Улучшение перекрытия конструкций в этой модели сравнивалось с моделью неявных измерений с использованием корреляционного анализа.
Результаты: Пятифакторная модель измерения, состоящая из отрицательного аффекта, соматических симптомов, проблем со сном, положительного аффекта и тяги, хорошо соответствует данным до и во время отказа от курения.
Содержание всех факторов, за исключением соматических симптомов, было постоянным с течением времени.Корреляционный анализ показал, что 5-факторная модель ослабила перекрытие конструкций по сравнению с неявной моделью.
Выводы: Модели, созданные на основе подходов, основанных на данных (например, 5-факторная модель), уменьшили перекрытие и лучше представляли конструкции, лежащие в основе этих показателей. Этот подход позволил создать отдельные, стабильные конструкции, которые охватывают меры побочных эффектов и потенциальные механизмы лечения.
Подразумеваемое: Это исследование продемонстрировало, что меры, оценивающие механизмы лечения, симптомы отмены и побочные эффекты, содержат проблемное дублирование, которое снижает ясность этих ключевых конструкций.
Использование подходов, основанных на данных, показало, что эти меры не соответствуют предполагаемым латентным конструкциям (например, Миннесотская шкала отмены никотина не дает фактора отмены).Скорее, эти меры формируют отдельные базовые процессы, которые могут представлять собой более значимые конструкции для будущих исследований по прекращению употребления табака и лечению. Оценки, разработанные для индивидуального изучения этих процессов, могут улучшить изучение механизмов лечения.
Отрицательная терапевтическая реакция (NTR): обзор и синтез для практикующих
Абрахам К. (1919/1955). Особая форма невротического сопротивления психоаналитическому методу. Избранные статьи по психоанализу . Нью-Йорк: Basic Books, Inc.
Google Scholar
Аш, С. С. (1976). Разновидности негативных терапевтических реакций и проблемы техники. Журнал Американской психоаналитической ассоциации, 24 , 383–407.
Google Scholar
Авив, А. и Спрингман, Р. (1990). Отрицательный контрперенос и отрицательные терапевтические реакции. Современный психоанализ, 26 , 692–715.
Google Scholar
Begoin, J. & Begoin, F. (1979). Отрицательная терапевтическая реакция, зависть и катастрофическая тревога. (Неопубликовано) Доклад, прочитанный на Третьей конференции Европейской психоаналитической федерации.
Бергман М. В. (1983). Жоан Ривьер «Вклад в анализ негативной терапевтической реакции». (Неопубликовано) Статья, прочитанная на научном собрании Нью-Йоркского фрейдистского общества 2 декабря 1983 года.
Блатт, С. Дж. (1992). Дифференциальный эффект психотерапии и психоанализа с анаклитическими и интроективными пациентами: новый взгляд на исследовательский проект психотерапии Меннингера. Журнал Американской психоаналитической ассоциации, 40 , 691–723.
Google Scholar
Blatt, S.J., Cornell, C.E., & Eshkol, E. (1993). Стиль личности, дифференциальная уязвимость и клиническое течение иммунологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Обзор клинической психологии, 13 , 421–450.
Google Scholar
Блатт, С. Дж. И Форд, Р. К. (1994). Терапевтическое изменение: перспектива объектных отношений . Нью-Йорк: Пленум Пресс.
Google Scholar
Блатт, С. Дж. И Зурофф, Д. К. (1992). Межличностные отношения и самоопределение: два прототипа депрессии. Обзор клинической психологии, 12 , 527–562.
Google Scholar
Коэн, М. (1993). Негативная терапевтическая реакция, материнский перенос и навязчивые идеи. Американский журнал психоанализа, 53 , 123–136.
Google Scholar
Даниеллиан, Дж.
И Листер, Э. Д. (1988). Отрицательная терапевтическая реакция: Использование отрицания. Американская академия психоанализа, 16 (4) , 431–450.
Google Scholar
Эзриэль, Х. (1960). Перенос и психоаналитическая интерпретация в индивидуальной и групповой терапии. Психея, 14 , 496–523.
Google Scholar
Эзриэль, Х. (1967). Первый сеанс психоаналитического группового лечения. Nederlands Tijdschrift wor Geneeskunde, 3 , 711–716.
Google Scholar
Эзриэль, Х.(1972). Экспериментирование в рамках психоаналитического сеанса. Современный психоанализ, 5 , 229–245.
Google Scholar
Финелл, Дж. С. (1987). Вызов психоанализу: обзор негативной терапевтической реакции. Psychoanalytic Review, 74 (4) , 487–515.
Google Scholar
Фрейд, С.
(1918/1955). Из истории детского невроза. Standard Edition, 17 , 3–122. Лондон: Hogarth Press.
Google Scholar
Фрейд, С. (1923/1961). Эго и идентификатор. Стандартное издание, 19 , 12–66. Лондон: Hogarth Press.
Google Scholar
Фрейд, С. (1937/1964). Анализ бесконечен и бесконечен. Стандартное издание, 23 , 211–253. Лондон: Hogarth Press.
Google Scholar
Харрис, М.(1982). Отрицательная терапевтическая реакция: Клиническое влияние тревожности. (Неопубликовано) Статья, прочитанная на Ежегодной конференции Американской психологической ассоциации 1982 г., Вашингтон, округ Колумбия
Хорни, К. (1936). Проблема отрицательной терапевтической реакции. Psychoanalysis Quarterly, 5 , 29–44.
Google Scholar
Кляйн, М.
(1957). Зависть и благодарность. Зависть и благодарность и другие работы .Лондон: Hogarth Press.
Google Scholar
,Lane, R.C. (1985). Трудный пациент, сопротивление и отрицательная терапевтическая реакция: обзор литературы. Текущие проблемы психоаналитической практики, 1 (4) , 83–106.
Google Scholar
Лейн, Р. К. (1986). Непокорный супервизируемый: отрицательная реакция супервизора. Текущие проблемы психоаналитической практики, 2 (2) , 65–81.
Google Scholar
Лангс Р. (1976). Лечебное взаимодействие. Тт. I и II . Нью-Йорк: Джейсон Аронсон, Inc.
Google Scholar
Limentani, A. (1981). О некоторых положительных сторонах отрицательной терапевтической реакции. Международный журнал психоанализа, 62 , 379–90.
Google Scholar
Мордехай, Э.Д. (1995). Отрицательная терапевтическая реакция: выработка новой позиции. Психоаналитическая психология, 12 (4) , 483–493.
Google Scholar
Олиник, С. И. (1964). Отрицательная терапевтическая реакция. Международный журнал психоанализа, 45 , 540–548.
Google Scholar
Олиник, С. И. (1970). Отрицательная терапевтическая реакция. Отчет группы, Американская психоаналитическая ассоциация.С. И. Олиник, репортер. Журнал Американской психологической ассоциации, 18 , 665–672.
Google Scholar
Понталис, Дж. Б. (1985). Нет и еще раз нет: попытка разрушить негативную терапевтическую реакцию. Аналитическая психотерапия и психопатология, 2 , 51–71.
Google Scholar
Райх, W.
(1934). Анализ персонажей .Нью-Йорк: Институт Оргона.
Google Scholar
Ривьер, Дж. (1936). Вклад в анализ отрицательной терапевтической реакции. Международный журнал психоанализа, 17 , 304–320.
Google Scholar
Розенфельд, Х. (1975). Отрицательная терапевтическая реакция. В P. L. Giovacchini (Ed.), Tactics and Techniques in Psychoanalytic Therapy .Vol. 2, 217–228. Нью-Йорк: Джейсон Аронсон, Inc.
Google Scholar
Сандлер, Дж., Холдер, А. и Дэр, К. (1970). Основные психоаналитические концепции VII: Негативная терапевтическая реакция. Британский журнал психиатрии, 117 , 431–435.
Google Scholar
Сандлер, Дж., Холдер, Эй энд Дэр, К. (1990). Пациент и аналитик: основы психоаналитического процесса .Лондон, издательство International University Press.
Google Scholar
Шафер Р. (1984). Погоня за неудачей и идеализация несчастья. Американский психолог, 39 , 398–405.
Google Scholar
Сайнфельд Дж. (1990). Плохой объект . Нью-Джерси: Джейсон Аронсон, Inc.
Google Scholar
Столоров, Р.Д., Брандчафт Б. и Этвуд Г. Э. (1983). Интерсубъективность в психоаналитическом лечении. Бюллетень клиники Menninger, 47 , 117–128.
Google Scholar
Стрейчи, Дж. (1934). Природа терапевтического действия психоанализа. Международный журнал психоанализа, 15 , 37–68.
Google Scholar
Валенштейн, А.Ф.(1973). О привязанности к болезненным ощущениям и отрицательной терапевтической реакции. В: Психоаналитическое исследование ребенка, 28 , 365–392.
Нью-Хейвен, Коннектикут: Издательство Йельского университета.
Google Scholar
Jr NTR дал отрицательный результат на Covid-19, говорит, что сила воли будет вашим самым большим оружием в этой борьбе
Jr NTR, который находился в домашнем карантине после положительного результата теста на Covid-19, сегодня дал отрицательный результат на Covid. Актер RRR отправился в Twitter, чтобы поблагодарить своих врачей, медицинский персонал и рядовых работников за такую заботу о нем.В своем посте Jr NTR также рассказал о том, что помогло ему в борьбе с Covid-19. Младший NTR дал положительный результат на Covid 10 мая. Он поделился новостями о своем здоровье на Курбан-байрам, пожелав своим поклонникам по этому поводу.
JR NTR ТЕСТОВ ОТРИЦАТЕЛЬНЫ НА COVID-19 Во вторник Jr NTR отправился в Twitter, чтобы сообщить своим поклонникам и доброжелателям, что его тест на Covid отрицательный. Актер также рассказал о том, как важно сохранять позитивный настрой и соблюдать правила гигиены, чтобы победить новый коронавирус.
Поделившись новостью, актер написал: «Рад сообщить, что у меня отрицательный результат на Covid 19.Спасибо всем за все пожелания. Я хотел бы воспользоваться этой возможностью, чтобы поблагодарить моих докторов — доктора Правина Кулкарни и моего двоюродного брата доктора Виру из больниц KIMS, а также компанию Tenet Diagnostics. Их превосходный уход мне очень помог (так в оригинале) ».
Jr NTR показал, что именно сила воли помогла ему справиться с трудными днями на карантине. Он написал: «К Covid 19 нужно относиться очень серьезно. Но это также болезнь, с которой можно побороться, если проявить заботу и положительный настрой. Ваша сила воли — ваше самое сильное оружие в этой битве.Оставайся сильным. Не паникуйте. Носить маску. Оставайся дома (так в оригинале) ».
Вот сообщения:
Рад сообщить, что у меня отрицательный результат на Covid 19. Спасибо всем за все пожелания
Я хотел бы воспользоваться этой возможностью, чтобы поблагодарить моих врачей — д-р Правин Кулкарни и мои двоюродный брат доктор Виру из больниц KIMS, а также Tenet Diagnostics.
— Jr NTR (@ tarak9999) 25 мая 2021 г.
Их превосходный уход мне очень помогКОГДА JR NTR ПОДЕЛИЛСЯ ОБНОВЛЕНИЕМ О ЗДОРОВЬЕ НА EIDК Covid 19 нужно отнестись очень серьезно.Но это также болезнь, с которой можно побороться, если проявить заботу и положительный настрой. Ваша сила воли — ваше самое сильное оружие в этой битве. Оставайся сильным. Не паникуйте.
Надеть маску. Оставайся дома.
— Jr NTR (@ tarak9999) 25 мая 2021 г.
Чтобы пожелать своим поклонникам Ид Мубарак, Jr NTR написал по этому случаю в Twitter, а также поделился обновлением о состоянии здоровья. Актер Симхадри написал: «Желаю всем счастливого праздника Курбан-байрам. Всем спасибо за теплые пожелания и молитвы.Я поправляюсь и надеюсь вскоре получить отрицательный результат. Оставайтесь в безопасности и берегите себя (так в оригинале) ».
Желаю всем счастливого праздника Курбан-байрам.
— Jr NTR (@ tarak9999) 14 мая 2021 г.
Всем спасибо за теплые пожелания и молитвы. Я поправляюсь и надеюсь вскоре получить отрицательный результат. Будьте в безопасности и берегите себя.Что касается работы, то Jr NTR скоро появится в RRR SS Rajamouli. Создатели представили новый постер с изображением актера Комарама Бхима в день его 38-летия. Исторический фильм, созданный DVV Danayya, поставлен С.С. Раджамули.Планируется, что фильм с огромным бюджетом в 450 крор выйдет в кинотеатры 13 октября 2021 года.
ТАКЖЕ ЧИТАЙТЕ | SS Rajamouli представляет пламенный плакат Jr NTR из RRR в свой 38-й день рождения. Сейчас в тренде
ТАКЖЕ ПРОЧИТАЙТЕ | Jr NTR благодарит фанатов и друзей за их теплые пожелания в день рождения.
Пролекарство нитроредуктазы SN 28343 усиливает эффективность системно вводимого вооруженного онколитического аденовируса ONYX-411NTR
McCormick F.Генная терапия рака: край или передовой? Nat Rev Cancer 2001; 1 : 130–141.
CAS Статья Google Scholar
Лю Т.К., Кирн Д. Системная эффективность онколитических вирусных терапевтических средств: клиническое подтверждение концепции и будущих направлений. Cancer Res 2007; 67 : 429–432.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Хокинс Л.К., Лемуан Н.Р., Кирн Д.Онколитическая биотерапия: новая терапевтическая платформа. Ланцет Онкол 2002; 3 : 17–26.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Mullen JT, Tanabe KK. Вирусный онколиз. Онколог 2002; 7 : 106–119.
CAS PubMed Google Scholar
Немунайтис Дж., Эдельман Дж. Селективно реплицирующиеся вирусные векторы. Cancer Gene Ther 2002; 9 : 987–1000.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Кольцо CJ.
Цитолитические вирусы как потенциальные противораковые средства. J Gen Virol 2002; 83 : 491–502.
PubMed PubMed Central Google Scholar
Dobbelstein M. Репликация аденовирусов в терапии рака. Curr Top Microbiol Immunol 2004; 273 : 291–334.
CAS PubMed Google Scholar
Грин НК, Сеймур LW. Аденовирусные векторы: системная доставка и нацеливание на опухоль. Cancer Gene Ther 2002; 9 : 1036–1042.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Post DE, Khuri FR, Simons JW, Van Meir EG.Репликативные онколитические аденовирусы в мультимодальных схемах лечения рака. Hum Gene Ther 2003; 14 : 933–946.
CAS PubMed Google Scholar
Рассел В.
Обновленная информация об аденовирусе и его векторах. J Gen Virol 2000; 81 : 2573–2604.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Белый E.Регуляция клеточного цикла и апоптоза онкогенами аденовируса. Онкоген 2001; 20 : 7836–7846.
CAS PubMed Google Scholar
Шенк Т. Adenoviridae: вирусы и их репликация. В: Филдс Б.Н., Книп Д.М., Хоули П.М. (ред.). Fields Virology , 3-е изд. Raven Publishers: Philadelphia, 1996, стр. 2111–2148.
Google Scholar
Надо I, Камен А.Производство аденовирусного вектора для генной терапии. Biotechnol Adv 2003; 20 : 475–489.
CAS PubMed Google Scholar
Альтарас Н.Е., Аунинс Ю.Г., Эванс Р.К., Камен А., Конз Ю.О.
, Вольф Дж.Дж. Производство и создание аденовирусных векторов. Adv Biochem Eng Biotech 2005; 99 : 193–260.
CAS Google Scholar
Бишофф Дж. Р., Кирн Д.Х., Уильямс А., Хейз С., Хорн С., Муна М и др. .Мутант аденовируса, который избирательно реплицируется в опухолевых клетках человека с дефицитом р53. Science 1996; 274 : 373–376.
CAS Google Scholar
Хури Ф. Р., Немунайтис Дж., Ганли И., Арсено Дж., Таннок И. Ф., Ромел Л. и др. . Контролируемое испытание внутриопухолевого ONYX-015, избирательно реплицирующегося аденовируса, в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с рецидивирующим раком головы и шеи. Nat Med 2000; 6 : 879–885.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Кирн Д. Результаты клинических исследований dl1520 (Onyx-015), репликационно-селективного аденовируса для лечения рака: что мы узнали? Gene Ther 2001; 8 : 89–98.
CAS PubMed Google Scholar
Heise C, Hermiston T, Johnson L, Brooks G, Sampson-Johannes A, Williams A et al .Мутант аденовируса E1A, демонстрирующий сильную и избирательную системную противоопухолевую эффективность. Nat Med 2000; 6 : 1134–1139.
CAS Google Scholar
Джонсон Л., Шен Л., Бойл Л., Кунич Дж., Пандей К., Леммон М. и др. . Селективно реплицирующиеся аденовирусы, нацеленные на нарушенную регуляцию активности E2F, являются мощными системными противоопухолевыми средствами. Can Cell 2002; 1 : 325–337.
CAS Google Scholar
Ханахан Д., Вайнберг, РА. Признаки рака. Cell 2000; 100 : 57–70.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Хан WC, Вайнберг, РА.
Моделирование молекулярной схемы рака. Nat Rev Cancer 2002; 2 : 331–341.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Martelli F, Livingston DM.Регулирование стабильности эндогенного E2F1 белками семейства ретинобластомы. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96 : 2858–2863.
CAS PubMed Google Scholar
Парр MJ, Manome Y, Tanaka T., Wen P, Kufe DW, Kaelin Jr WG et al . Селективная к опухоли экспрессия трансгена in vivo опосредована E2F-чувствительным аденовирусным вектором. Nat Med 1997; 3 : 1145–1149.
CAS Google Scholar
Шерр С.Дж. Циклы раковых клеток. Science 1996; 274 : 1672–1677.
CAS PubMed Google Scholar
Шерр С.
Дж. Лекция Пезколлера: новый взгляд на циклы раковых клеток. Cancer Res 2000; 60 : 3689–3695.
CAS PubMed Google Scholar
Шерр С.Дж.Сеть INK4a / ARF в подавлении опухолей. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2 : 731–737.
CAS PubMed Google Scholar
Лу К., Ши С., Тейхер Б.А. Экспрессия pRB, циклин / циклин-зависимых киназ и E2F1 / DP-1 в линиях опухолей человека в культуре клеток и в тканях ксенотрансплантата и ответ на агенты клеточного цикла. Cancer Chemother Pharmacol 2000; 46 : 293–304.
CAS PubMed Google Scholar
Чжан Дж., Гао Ю., Ван В., Шен А., Аспелунд А., Янг М. и др. .Опухолевая внутривенная доставка генов с использованием онколитических аденовирусов. Cancer Gene Ther 2005; 12 : 19–25.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Oosterhoff D, van Beusechem VW.
Условная репликация аденовирусов в качестве противораковых агентов и способы повышения их эффективности. J Exp Ther Oncol 2004; 4 : 37–57.
CAS PubMed Google Scholar
Hermiston TW, Kuhn I.Вооруженные терапевтические вирусы: стратегии и проблемы вооружения онколитических вирусов терапевтическими генами. Cancer Gene Ther 2002; 9 : 1022–1035.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Хермистон Т. Борьба с огнем с помощью огня: борьба со сложными опухолями человека с помощью вооруженных терапевтических вирусов. Curr Opin Mol Ther 2002; 4 : 334–342.
CAS PubMed Google Scholar
Wisher M.Вопросы биобезопасности и тестирования выпуска продукта, связанные с репликационно-способными онколитическими вирусами. Cancer Gene Ther 2002; 9 : 1056–1061.
CAS PubMed Google Scholar
Денни ВА. Пролекарственные стратегии в терапии рака. Eur J Med Chem 2001; 36 : 577–595.
CAS PubMed Google Scholar
Greco O, Dachs GU.Ген-направленная ферментная / пролекарственная терапия рака: историческая оценка и перспективы на будущее. J. Cell Physiol 2001; 187 : 22–36.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Dachs GU, Tupper J, Tozer GM. От кабинета до постели больного для генно-направленной ферментной пролекарственной терапии рака. Antican Drugs 2005; 16 : 349–359.
CAS Google Scholar
Freytag SO, Rogulski KR, Paielli DL, Gilbert JD, Kim JH.Новый трехкомпонентный подход к избирательному уничтожению раковых клеток: сопутствующее вирусное заболевание, ген двойного самоубийства и лучевая терапия.
Hum Gene Ther 1998; 9 : 1323–1333.
CAS PubMed Google Scholar
Вайлднер О., Моррис Дж. К., Ваганян Н. Н., Форд-младший Г., Рэмси В. Дж., Блейз Р. М.. Аденовирусные векторы, способные к репликации, повышают эффективность суицидной генной терапии рака HSVtk / GCV. Gene Ther 1999; 6 : 57–62.
CAS PubMed Google Scholar
Rogulski KR, Wing MS, Paielli DL, Gilbert JD, Kim JH, Freytag SO. Двойная суицидная генная терапия увеличивает противоопухолевую активность литического аденовируса, способного к репликации, за счет повышенной цитотоксичности и радиосенсибилизации. Hum Gene Ther 2000; 11 : 67–76.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Вильднер О., Моррис Дж.Роль продукта гена E1B 55 кДа в онколитических аденовирусных векторах, экспрессирующих вирус простого герпеса-tk: оценка противоопухолевой эффективности и токсичности.
Cancer Res 2000; 60 : 4167–4174.
CAS PubMed Google Scholar
Аги М, Хохберг Ф, Брекфилд XO. Ферменты активации пролекарств в генной терапии рака. J Gene Med 2000; 2 : 148–164.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Никулеску-Дуваз И., Купер Р.Г., Стриблинг С.М., Хейес Дж. А., Меткалф Дж. А., Спрингер С. Дж..Последние разработки в области генно-направленной ферментной пролекарственной терапии (GDEPT) для лечения рака. Curr Opin Mol Ther 1999; 1 : 480–486.
CAS PubMed Google Scholar
Денни ВА. GDEPT на основе нитроредуктазы. Curr Pharm Des 2002; 8 : 1349–1361.
CAS PubMed Google Scholar
Siim BG, Denny WA, Wilson WR.
Нитро-восстановление как электронный переключатель для активации биоредуктивных лекарств. Oncol Res 1997; 9 : 357–369.
CAS PubMed Google Scholar
Bridgewater JA, Springer CJ, Knox RJ, Minton NP, Michael NP, Collins MK. Экспрессия бактериального фермента нитроредуктазы в клетках млекопитающих делает их избирательно чувствительными к уничтожению пролекарством CB1954. Eur J Cancer 1995; 31A : 2362–2370.
CAS PubMed Google Scholar
Bridgewater JA, Knox RJ, Pitts JD, Collins MK, Springer CJ. Наблюдаемый эффект системы нитроредуктаза / фермент CB1954 / пролекарство обусловлен проницаемым для клеток метаболитом. Hum Gene Ther 1997; 8 : 709–717.
CAS PubMed Google Scholar
Wilson WR, Pullen SM, Hogg A, Helsby NA, Hicks KO, Denny WA.
Количественное определение побочных эффектов в генной терапии суицида нитроредуктазой с использованием трехмерных культур клеток. Cancer Res 2002; 62 : 1425–1432.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Макнейш И.А., Гиллиган М.Г., Грин Н.К., Робертс С.М., Керр Д.Д., Фридлос Ф. и др. . Вирусно-направленная ферментная пролекарственная терапия с использованием ретровирусной доставки нитроредуктазы E. coli, и CB 1954. Br J Cancer 1998; 78 : 155–156.
Google Scholar
Макнейш И.А., Грин Н.К., Гиллиган М.Г., Форд М.Дж., Маутнер В., Янг Л.С. и др. . Вирус-направленная ферментная пролекарственная терапия рака яичников и поджелудочной железы с использованием ретровирусной доставки нитроредуктазы E. coli, и CB1954. Gene Ther 1998; 5 : 1061–1069.
CAS PubMed Google Scholar
Палмер Д.
Х., Милнер А.Е., Керр Д.Д., Янг Л.С.Механизм гибели клеток, вызванный новой комбинацией фермент-пролекарство, нитроредуктаза / CB1954, и выявление синергизма с 5-фторурацилом. Br J Cancer 2003; 89 : 944–950.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Фридлос Ф., Корт С., Форд М., Денни В.А., Спрингер С. Ген-направленная ферментная пролекарственная терапия: количественная побочная цитотоксичность и повреждение ДНК, вызванное CB1954 в клетках, экспрессирующих бактериальную нитроредуктазу. Gene Ther 1998; 5 : 105–112.
CAS PubMed Google Scholar
Грин Н.К., Янгс Д.Д., Неоптолемос Дж. П., Фридлос Ф., Нокс Р.Дж., Спрингер С.Дж. и др. . Сенсибилизация клеточных линий колоректального рака и рака поджелудочной железы к пролекарству 5- (азиридин-1-ил) -2,4-динитробензамид (CB1954) посредством ретровирусной трансдукции и экспрессии гена нитроредуктазы E.
coli . Cancer Gene Ther 1997; 4 : 229–238.
CAS PubMed Google Scholar
Grove JI, Searle PF, Weedon SJ, Green NK, McNeish IA, Kerr DJ. Вирус-направленная ферментная пролекарственная терапия с использованием CB1954. Antican Drug Des 1999; 14 : 461–472.
CAS Google Scholar
Джеха А.Х., Халме А., Декстер М.Т., Маунтин А., Янг Л.С., Сирл П.Ф. и др. . Экспрессия нитроредуктазы Escherichia coli B в установленных ксенотрансплантатах опухоли человека у мышей приводит к сильным противоопухолевым и побочным эффектам при системном введении пролекарства CB1954. Cancer Gene Ther 2000; 7 : 721–731.
CAS PubMed Google Scholar
Джеха А.Х., Томсон Т.А., Леунг Х., Сирл П.Ф., Янг Л.С., Керр Д.Д. и др. . Комбинированная доставка гена нитроредуктазы, опосредованная аденовирусом, и лечение CB1954: хорошо переносимая терапия для устойчивых солидных опухолей.
Mol Ther 2001; 3 : 233–240.
CAS PubMed Google Scholar
Уидон С.Дж., Грин Н.К., Макнейш И.А., Гиллиган М.Г., Маутнер В., Райтон С.Дж. и др. .Сенсибилизация клеток карциномы человека к пролекарству CB1954 посредством опосредованной аденовирусным вектором экспрессии нитроредуктазы E. coli . Int J Cancer 2000; 86 : 848–854.
CAS PubMed Google Scholar
Чанг-Фэй Дж., Палмер Д., Андерсон Д., Кларк Дж., Даунс М., Баддели Дж. и др. . Вирус-направленная ферментная пролекарственная терапия с нитроимидазолредуктазой: фаза I и фармакокинетическое исследование ее пролекарства, CB1954. Clin Cancer Res 2001; 7 : 2662–2668.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Серл П.Ф., Чен М.-Дж., Ху Л., Race PR, Lovering AL, Grove JI и др.
. Нитроредуктаза: фермент, активирующий пролекарства, для генной терапии рака. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004; 31 : 811–816.
CAS PubMed Google Scholar
Палмер Д.Х., Маутнер В., Мирза Д., Олифф С., Герритсен В., ван Дж. Д.С. и др. .Вирус-направленная ферментная пролекарственная терапия: внутриопухолевое введение дефицитного по репликации аденовируса, кодирующего нитроредуктазу, пациентам с операбельным раком печени. J Clin Oncol 2004; 22 : 1546–1552.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Helsby NA, Atwell GJ, Yang S, Palmer BD, Anderson RF, Pullen SM et al . Азиридинилдинитробензамиды: синтез и взаимосвязь структура-активность для активации E.coli нитроредуктазы. J Med Chem 2004; 47 : 3295–3307.
CAS PubMed Google Scholar
Мехта Л.
К., Хоббс С., Чен С., Нокс Р.Дж., Паррик Дж. Фталимидные аналоги CB 1954: синтез и биоактивация. Antican Drugs 1999; 10 : 777–783.
CAS Google Scholar
Helsby NA, Ferry DM, Patterson AV, Pullen SM, Wilson WR.2-амино-метаболиты являются ключевыми медиаторами побочных эффектов CB 1954 и SN 23862 в нитроредуктазе GDEPT. Br J Cancer 2004; 90 : 1084–1093.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Лукашев А.Н., Фюрер С., Чен М.Дж., Сирл П., Игго Р. Поздняя экспрессия нитроредуктазы в онколитическом аденовирусе повышает чувствительность клеток рака толстой кишки к пролекарству CB1954. Hum Gene Ther 2005; 16 : 1473–1483.
CAS PubMed Google Scholar
Kestell P, Pruijn FB, Siim BG, Palmer BD, Wilson WR. Фармакокинетика и метаболизм азотистого биовосстанавливающего препарата иприта 5- [ N, N -бис (2-хлорэтил) амино] -2,4-динитробензамид (SN 23862) и соответствующий азиридин (CB 1954) у мышей с опухолью KHT .
Cancer Chemother Pharmacol 2000; 46 : 365–374.
CAS PubMed Google Scholar
Тан М. Х., Хелсби Н. А., Уилсон В. Р., Тингл Мэриленд.Аэробное 2- и 4-нитровосстановление CB 1954 печенью человека. Токсикология 2005; 216 : 129–139.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Jiang Y, Han J, Yu C., Vass SO, Searle PF, Browne P и др. . Дизайн, синтез и биологическая оценка циклических и ациклических нитробензилфосфорамидных ипритов для активации нитроредуктазы E. coli . J Med Chem 2006; 49 : 4333–4343.
CAS PubMed Google Scholar
Hu L, Yu C, Jiang Y, Han J, Li Z, Browne P и др. . Нитроарилфосфорамиды как новые пролекарства для активации нитроредуктазы E. coli в ферментной пролекарственной терапии.
J Med Chem 2003; 46 : 4818–4821.
CAS PubMed Google Scholar
Хей депутат, Андерсон РФ, Ферри DM, Уилсон WR, Денни Вашингтон.Синтез и оценка пролекарств нитрогетероциклического карбамата для использования с опосредованной нитроредуктазой ген-направленной ферментной пролекарственной терапией. J Med Chem 2003; 46 : 5533–5545.
CAS PubMed Google Scholar
Хэй М.П., Этвелл Г.Дж., Уилсон В.Р., Пуллен С.М., Денни В.А. Соотношение структура-активность для 4-нитробензилкарбаматов 5-аминобенз [е] индолина алкилирующих агентов с малыми бороздками в качестве пролекарств для GDEPT в сочетании с E.coli нитроредуктазы. J Med Chem 2003; 46 : 2456–2466.
CAS PubMed Google Scholar
Этвелл Г.Дж., Ян С., Пруейн Ф. Б., Пуллен С.
М., Хогг А., Паттерсон А. В. и др. . Синтез и взаимосвязь структура-активность 2,4-динитробензамид-5-ипритов в качестве пролекарств для нитроредуктазы E. coli nfsB в генной терапии. J Med Chem 2007; 50 : 1197–1212.
CAS PubMed Google Scholar
Анлезарк Г.М., Мелтон Р.Г., Шервуд Р.Ф., Уилсон В.Р., Денни В.А., Палмер Б.Д. и др. . Биоактивация динитробензамидного иприта с помощью нитроредуктазы E. coli B. Biochem Pharmacol 1995; 50 : 609–618.
CAS PubMed Google Scholar
Хокинс Л.К., Хермистон Т.Доставка гена из области E3 реплицирующегося аденовируса человека: оценка области E3B. Gene Ther 2001; 8 : 1142–1148.
CAS PubMed Google Scholar
Денни В.А., Этвелл Г.Дж., Робертс ПБ, Андерсон Р.
Ф., Бойд М., Лок С.Дж. и др. . Противоопухолевые средства, селективные к гипоксии. 6 4- (Алкиламино) нитрохинолины: новый класс цитотоксинов, селективных к гипоксии. J Med Chem 1992; 35 : 4832–4841.
CAS PubMed Google Scholar
Шуман М., Доббельштейн М. Фосфорилирование киназы, индуцированное аденовирусом, регулируемое внеклеточными сигналами, во время поздней фазы инфекции увеличивает уровни вирусного белка и вирусное потомство. Cancer Res 2006; 66 : 1282–1288.
PubMed Google Scholar
Stoscheck CM. Количественное определение белка. Meth Enzymol 1990; 182 : 50–68.
CAS PubMed Google Scholar
Паттерсон А.В., Ферри Д.М., Эдмундс С.Дж., Гу Й., Синглтон Р.С., Пател К и др. . Механизм действия и доклиническая противоопухолевая активность нового сшивающего агента PR-104, активируемого гипоксией.
Clin Cancer Res 2007; 13 : 3922–3932.
CAS PubMed Google Scholar
Hicks KO, Ohms SJ, van Zijl PL, Denny WA, Hunter PJ, Wilson WR.Экспериментальная и математическая модель внесосудистого транспорта интеркалятора ДНК в опухолях. Br J Cancer 1997; 76 : 894–903.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Денни В.А., Этвелл Г.Дж., Ян С., Уилсон В.Р., Паттерсон А.В., Хелсби Н.А. Новые нитрофениловый иприт и нитрофенилазиридиновые спирты и их соответствующие фосфаты и их использование в качестве целевых цитотоксических агентов.Всемирная организация интеллектуальной собственности, номер международной публикации WO 2005/043471 A1.
Horwitz MS. Аденовирусы. В: Филдс Б.Н., Книп Д.М., Хоули П.М. (ред.). Fields Virology , 3-е изд. Raven Publishers: Philadelphia, 1996, pp 2149–2171.
Google Scholar
Фридлос Ф.
, Денни В.А., Палмер Б.Д., Спрингер С.Дж. Пролекарства горчицы для активации нитроредуктазой Escherichia coli в ген-направленной ферментной пролекарственной терапии. J Med Chem 1997; 40 : 1270–1275.
CAS PubMed Google Scholar
Helsby NA, Wheeler SJ, Pruijn FB, Palmer BD, Yang S, Denny WA и др. . Влияние нитровосстановления на реактивность алкилирования и цитотоксичность 2,4-динитробензамид-5-азиридина CB 1954 и соответствующего азотистого иприта SN 23862: различные механизмы биоредуктивной активации. Chem Res Toxicol 2003; 16 : 469–478.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Johansson E, Parkinson G, Denny WA, Neidle S. Исследования системы, активирующей пролекарства нитроредуктазы. Кристаллические структуры комплексов с пролекарствами ингибитора дикумарола и динитробензамида и активной формы фермента.
J Med Chem 2003; 46 : 4009–4020.
CAS PubMed Google Scholar
Wilson WR, Pullen SM, Hogg A, Hobbs SM, Pruijn FB, Hicks KO. In vitro и in vivo Модели для оценки GDEPT: количественная оценка гибели свидетелей в культурах клеток и опухолях. В: Springer CJ (ред.). Суицидальная генная терапия: методы и обзоры . Humana Press: Totowa, 2003, стр. 403–432.
Google Scholar
Уоркман П., Морган Дж. Э., Талбот К., Райт К. А., Дональдсон Дж., Twentyman PR. CB 1954 еще раз. II. Токсичность и противоопухолевое действие. Cancer Chemother Pharmacol 1986; 16 : 9–14.
CAS PubMed Google Scholar
Чен М.Дж., Грин Н.К., Рейнольдс Г.М., Флавелл Дж. Р., Маутнер В., Керр Д. Д. и др. . Повышенная эффективность генной терапии активации пролекарства Escherichia coli нитроредуктазы / CB1954 с использованием онколитического аденовирусного вектора с делецией E1B-55K.
Gene Ther 2004; 11 : 1126–1136.
CAS PubMed Google Scholar
Шен BH, Хермистон TW.Влияние гипоксии на инфицирование Ad5, экспрессию и репликацию трансгена. Gene Ther 2005; 12 : 902–910.
CAS PubMed Google Scholar
Pipiya T, Sauthoff H, Huang YQ, Chang B, Cheng J, Heitner S и др. . Гипоксия снижает репликацию аденовирусов в раковых клетках за счет подавления экспрессии вирусных белков. Gene Ther 2005; 12 : 911–917.
CAS PubMed Google Scholar
Браун Дж. М., Уилсон В. Р..Использование гипоксии опухоли в лечении рака. Nat Rev Cancer 2004; 4 : 437–447.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Третазикар — обзор | Темы ScienceDirect
B Моделирование методом MD на CB1954 у дикого типа и мутанта NTR
Чтобы лучше понять возможные механизмы реакции для восстановления CB1954 с помощью NTR, моделирование MD было выполнено с CB1954 в активном центре восстановленного форма NTR дикого типа, а также с лучшими одиночными, двойными и тройными мутантами, определенными экспериментально (Jarrom et al.
, 2009), в ориентациях связывания, подходящих для чистого переноса гидрида или для переноса электрона.
Модельная структура для ориентации механизма переноса гидрида была получена из кристаллографических координат NTR дикого типа с одним CB1954, связанным с 2-нитрогруппой в положении для получения гидрида из FMN в одном активном центре NTR, и CB1954, связанный в другом активном сайте в положении для 4-нитрогруппы, чтобы получить гидрид из FMN (код доступа PDB: 1IDT; Johansson et al., 2003). Модельная структура для ориентации механизма переноса электрона была получена из кристаллографических координат NTR дикого типа с нитрофуразоном, связанным в активном сайте (код доступа PDB: 1YKI; Race et al., 2005). Наложение амидной группы CB1954 на амидную группу нитрофуразона в кристаллической структуре было выполнено с использованием программы визуализации InsightII (Accelrys Inc., 2000), после чего нитрофуразон был удален. Существуют две возможные ориентации CB1954, при которых амидная группа связана в активном центре в подходящем для переноса электрона положении, определяемом как ориентация 1 и ориентация 2 в этой работе (см.
рис.4). Имитационная модель электронного переноса содержала по одному CB1954 в каждой ориентации.
Как для моделей переноса гидрида, так и для моделей переноса электрона были созданы мутанты путем замены остатков в InsightII, чтобы получить модели для одиночного мутанта F124N, двойного мутанта T41L / N71S и тройного мутанта T41Q / N71S / F124T. Атомы водорода были добавлены к восстановленному кофактору FMN и CB1954 в InsightII, и файлы параметров для этих молекул были созданы с помощью программ Antechamber и Parmchk пакета AMBER 8 (Case et al., 2004), используя метод заряда AM1-BCC (Jakalian et al., 2000). Атомы водорода были добавлены к аминокислотам белков в программе Xleap AMBER 8 в соответствии с физиологическим pH и визуальным контролем образцов водородных связей. Силовое поле ff03 (Ponder and Case, 2003) применяли для определения аминокислотных параметров, а общее силовое поле AMBER (GAFF) использовали для кофактора FMN и лиганда CB1954. В каждом случае систему сольватировали с водяной камерой TIP3P (Jorgensen et al.
, 1983) с минимальным расстоянием от поверхности белка до края бокса 10 Å.
Перед моделированием MD минимизация молекулярной механики была выполнена для каждой структуры с использованием метода наискорейшего спуска в течение 10 циклов с последующим сопряженным градиентом до тех пор, пока не были достигнуты значения пороговой энергии по умолчанию. Каждый прогон моделирования состоял из 200 пс уравновешивания, за которыми следовали десять прогонов по 1 нс, в общей сложности 10 нс сбора данных. Моделирование проводилось при 300 К, с шагом по времени 2 фс, периодическими граничными условиями и отсечкой без сцепления 8 Å.Координаты и скорости регистрировались каждые 50 пс. Среднеквадратичное отклонение (RMSD) белков альфа-углеродов и анализ водородных связей был выполнен программой Ptraj из AMBER 8.
Значения RMSD альфа-углерода показывают, что в каждом случае структура белка остается относительно жесткой и стабильной на всем протяжении. моделирование (см. Таблицу II). Для двойных и тройных мутантов, оба из которых содержат мутацию N71S, водородная связь между Asn71 и FMN заменяется водородной связью между Ser71, молекулой воды, и FMN, как для одиночного мутанта N71S (Race et al.
, 2007).
Таблица II. Минимальные, средние и максимальные среднеквадратичные значения альфа-углерода
| Мин. | Среднее | Макс. | F124N | 1,46 | 1,76 | 1,97 | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| T41L / N71S | 1,35 | 1,55 | 1,78 | ||||||||||||||||
| T41Q / N71S1.19 | 1,70 | 2,07 | |||||||||||||||||
| Перенос электрона | |||||||||||||||||||
| Дикий тип | 1,12 | 1,53 | 1,87 | ||||||||||||||||
| F124N | 9135 | 1,09 | 1,72 | 2,10 | |||||||||||||||
| T41Q / N71S / F124T | 1,40 | 1,81 | 2,12 | ||||||||||||||||
Для того, чтобы поток CB1954 был стабильным, гидридный перенос должен быть уменьшен за счет NTR ориентация связывания пролекарства в активном центре фермента с одним из кислорода нитрогрупп в пределах ∼ 4 Å от N5 FMN.
Кроме того, поскольку экспериментальные данные показывают, что фермент дикого типа восстанавливает 2-нитро- и 4-нитрогруппы в равных пропорциях, должны быть ориентации связывания для обеих нитрогрупп в активном центре, примерно равной энергии, отличающиеся менее чем на 1 ккал / моль в экспериментальной системе.
Для модели переноса гидрида в каждом моделировании CB1954 перемещался из активной площадки во время расчетов уравновешивания. Ни в одном случае не было кислорода нитрогруппы со средним расстоянием менее 6 Å от N5 FMN.Это предполагает, что прямой перенос гидрида от FMN к CB1954 маловероятен, если субстрат находится в начальной ориентации в сайте связывания.
Интересно, что в одном моделировании белка дикого типа и одного из мутантов T41Q / N71S / F124T 4-нитро CB1954 вышел из активного центра и спонтанно переориентировался в ориентацию 1 ориентации связывания амида (перенос электрона) ( см. рис. 5). В случае белка дикого типа это произошло в первую наносекунду, а для тройного мутанта — в третью наносекунду моделирования.
Для белка дикого типа расстояния для ключевых взаимодействий хорошо согласуются с таковыми при моделировании CB1954, которое началось в этой ориентации, но для тройного мутанта средние расстояния больше, чем для CB1954, начавшегося в аналогичная ориентация, возможно, указывает на то, что CB1954 менее прочно связан в тройном мутанте.
Рис. 5. Расстояния между CB1954 и ферментом для (A) ориентации переноса 4-нитрогидрида дикого типа и (B) ориентации переноса тройного мутанта 4-нитрогидрида.
Что касается ориентации переноса электрона, то существует небольшая разница в связывании CB1954 между NTR дикого типа и мутантами. В каждом случае существует постоянная водородная связь между амидным кислородом CB1954 и азотом основной цепи остатка 41 (Thr в диком типе или одиночном мутанте, Leu в двойном мутанте и глутамин в тройном мутанте), а также вторая водородная связь от этого амидного кислорода к гидроксильной группе в рибитильном хвосте FMN. Кроме того, существует водородная связь между азотом амидной группы CB1954 и кислородом боковой цепи Glu165 (см.
рис.6).
Рис. 6. Ключевые взаимодействия ориентации связывания амида (перенос электрона) 1.
Однако есть некоторые небольшие различия между мутантами. Как показано в таблице III, для одинарных и тройных мутантов дикого типа водородная связь между амидным кислородом CB1954 и азотом основной цепи Thr или Gln41 длиннее в ориентации 2, чем в ориентации 1, тогда как в двойном мутанте верно обратное. (хотя ненамного). Во всех случаях водородная связь между амидным водородом CB1954 и кислородом боковой цепи Ser40 короче в ориентации 2.
Таблица III. Средние расстояния в Ангстремах (Å) для выбранных атомов
| CB1954 нитро O1 — FMN N5 | CB1954 нитро O2 — FMN N5 | CB1954 амид O — FMN рибитил H | CB1954 амид O | CB1954 4166 основная цепь NCB1954 амид H — боковая цепь Ser40 O | ||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Перенос гидрида | ||||||||||||||||||||||||||
| 2-нитро дикий тип | 11,13 | 11,51 | 9. 52 | 8,70 | 2,11 | 4,21 | 3,10 | |||||||||||||||||||
| F124N 2-нитро | 6,84 | 8,00 | ||||||||||||||||||||||||
| T41L / N71S 2-нитро | 8,45 | 7,85 | ||||||||||||||||||||||||
| T41L / N71S 4-нитро | 10,35 | 9,71 | N1354 | N1354 | .28 | 11,14 | ||||||||||||||||||||
| T41Q / N71S / F124T 4-нитро b | 9,48 | 9,64 | 3,72 | 5,29 | 9135 9135 | 9135 9135 9135 9135 9135 9135 9135 914 9135 9135 ориентация 1 | 2,11 | 3,89 | 2,69 | |||||||||||||||||
| Ориентация дикого типа 2 | 2,10 | 4,03 | 2,20 | |||||||||||||||||||||||
| 197 | 3,87 | 2,46 | ||||||||||||||||||||||||
| F124N ориентация 2 | 2,14 | 4,00 | 2,26 | |||||||||||||||||||||||
| T41L / N71S ориентация 1 | 54 9134 9134 9135 9134 9135 914 914 913 9135 9135 914 914 913 914 914 914 914 9135 9134 914 914 914 9135 / N71S ориентация 22,65 | 3,83 | 2,13 | |||||||||||||||||||||||
| T41Q / N71S / F124T ориентация 1 | 2,13 | 4,34 | 2. 64 | |||||||||||||||||||||||
| T41Q / N71S / F124T ориентация 2 | 2,13 | 5,00 | 2,13 | |||||||||||||||||||||||
В ориентации 2 двойного мутанта (T41L / N71S) кислород водородной связи CB19 из амида до рибитильного хвоста FMN несколько длиннее, чем в любом другом моделировании, в то время как расстояние до азота основной цепи Leu41 немного короче. В обеих ориентациях тройного мутанта (T41Q / N71S / F124T) водородная связь между амидным кислородом CB1954 и азотом основной цепи Gln41 несколько длиннее, чем в любом другом моделировании — чуть больше для ориентации 2, — в то время как водородные связи от CB1954 амид кислорода аналогичен дикому типу и другим мутантам.
Образцы водородных связей показывают, что как для ориентации 1, так и для ориентации 2 режима амидного связывания (перенос электрона) 4-нитрогруппа CB1954 участвует в большем количестве водородных связей, чем 2-нитрогруппа (см. Таблицу IV), но это более выражено в ориентации 2. Для тройного мутанта в ориентации 2 нет водородных связей с водой во время моделирования, когда используется отсечка 3 Å, и только 1% заселенности при 3,5- Å отсечка используется.
Это предполагает, что ориентация 2 не может быть жизнеспособной ориентацией для тройного мутанта.Во всех других случаях обмен молекулами воды является обширным, что указывает на то, что в ван-дер-ваальсовом контакте нитрогрупп находится много воды. Модели заполнения пространства показывают, что для обеих ориентаций обе нитрогруппы достаточно подвержены действию раствора, чтобы получить протоны в активном центре дикого типа (см. Рис. 7).
Таблица IV. Процентное содержание кислорода нитрогруппы, имеющего водородную связь с растворителем
| отсечка 3,0 Å | отсечка 3,5 Å | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2-нитро | 4-нитро | 4 | 2-нитро Нитро | |||||||||||||||||||||||
| O1 | O2 | O1 | O2 | O1 | O2 | O1 | O2 | |||||||||||||||||||
| 913 913 ориентация 1 | 19 | 53 | 31 | 58 | ||||||||||||||||||||||
| Ориентация дикого типа 2 | 0 | 10 | 13 | 15 | 5 | 34 | ориентация 1 | 2 | 10 | 25 | 14 | 15 | 30 | 68 | 39 | |||||||||||
| F124N ориентация 2 | 0 | 6 | 20 | 8 | 2 | 20 | 44 | 31 | ||||||||||||||||||
| T41L / N71S ориентация 1 | 24 | 12 | 19 | 58 | 66 | |||||||||||||||||||||
| T41L / N71S ориентация 2 | 0 | 13 | 20 | 14 | 3 | 29 | 60 | 50 | N1354 N1354 | T51 9135 | T51 9134 T51 3 | 6 | 13 | 16 | 11 | 27 | 47 | 55 | ||||||||
| T41Q / N71S / F124T ориентация 2 | 0 | 0 | 1 | 23 | 47 | |||||||||||||||||||||
Рис.
7. (A) Модель CB1954, заполняющая пространство в активном центре NTR, ориентация 1. (B) Модель, заполняющая пространство CB1954 в активном центре NTR, ориентация 2. NTR окрашен в фиолетовый цвет, CB1954 — в атомарные цвета. показать группы, доступные для растворителя.
ICE Фьючерсы и опционы
TPW
Фьючерсный контракт на индекс MSCI World NTR (MWS)
Первый указанный в листинге контрактный месяц Материнского контракта, за исключением того, что в последний торговый день этого контрактного месяца Материнский контракт Месяц должен быть следующим указанным в контракте месяцем Материнской компании. Договор
1 Мировой контракт TIC истекает в Месяц родительского контракта Фьючерсный контракт на индекс MSCI World NTR (MWS)
10 долларов США за индексный пункт
USD
Индекс с точностью до трех знаков после запятой
CLOB — 1.
00 пунктов индекса
Блоки — 0,001 пункта индекса
Цена может быть положительной или отрицательной
Торговля прекращается в 18:00 (EST) по Соответствующему контракту Дата.
Допустимые даты контрактов — это дата, когда Всемирный TIC контракт ссылается на уровень индекса закрытия.
Расчетная цена по материнскому контракту в месяц за вычетом MSCI World NTR Уровень индекса закрытия индекса в последний торговый день Дата контракта
Расчетная цена Месяца Материнского контракта на Допустимом Дата контракта.
5 Допустимые даты контрактов
Все стороны с открытыми позициями на момент истечения срока действия устанавливают эквивалент
длинные или короткие фьючерсные позиции в Месяце родительского контракта
фьючерсный контракт в День окончательного расчета.
Окончательным расчетным днем будет рабочий день после Последнего Торговый день
Два рабочих дня клиринговой палаты, следующие за последним днем в срок определения.
% PDF-1.6 % 142 0 объект > эндобдж 152 0 объект > поток 2021-04-22T11: 57: 16-05: 00TeX2021-04-22T11: 57: 39-05: 002021-04-22T11: 57: 39-05: 00Это pdfTeX, версия 3.141592-1.40.3-2.2 (Web2C 7.5.6) kpathsea версия 3.5.6pdfTeX-1.40.3Falseapplication / pdfuuid: 3db0f522-6e08-499a-a6de-7a9640e34588uuid: dce5aa2d-8def-4928-8ba2-f5ea61b434f9 конечный поток эндобдж 141 0 объект > эндобдж 153 0 объект > эндобдж 156 0 объект > эндобдж 157 0 объект > эндобдж 158 0 объект > эндобдж 287 0 объект > эндобдж 288 0 объект > эндобдж 289 0 объект > эндобдж 290 0 объект > эндобдж 292 0 объект > эндобдж 293 0 объект > эндобдж 1343 0 объект > эндобдж 1344 0 объект > эндобдж 1345 0 объект > эндобдж 1346 0 объект > эндобдж 1347 0 объект > эндобдж 1348 0 объект > эндобдж 1349 0 объект > эндобдж 1350 0 объект
.