Кость это соединительная ткань: Кость это – ……….. ткань А – эпителиальная Б – нервная ткань В –

Взаимодействие RANKL / RANK также способствует экспрессии других остеокластогенных факторов, таких как NFATc1 и DC-STAMP. Взаимодействуя с факторами транскрипции PU.1, cFos и MITF, NFATc1 регулирует гены, специфичные для остеокластов, включая TRAP и катепсин K , которые имеют решающее значение для активности остеокластов [90]. Под влиянием взаимодействия RANKL / RANK NFATc1 также индуцирует экспрессию DC-STAMP, которая имеет решающее значение для слияния предшественников остеокластов [91, 92].

Несмотря на то, что эти остеокластогенные факторы были хорошо определены, недавно было продемонстрировано, что остеокластогенный потенциал может различаться в зависимости от рассматриваемого участка кости. Сообщалось, что остеокласты из длинного костного мозга формируются быстрее, чем в челюсти. Эта другая динамика остеокластогенеза, возможно, может быть связана с клеточным составом костного мозга, специфичным для костной ткани [93].

Во время ремоделирования кости остеокласты поляризуются; затем можно наблюдать четыре типа мембранных доменов остеокластов: зону уплотнения и волнистую границу, которые контактируют с костным матриксом (рис. 4 (b) и 4 (d)), а также базолатеральный и функциональный секреторные домены, которые не контактируют с костным матриксом [94, 95].Поляризация остеокластов во время резорбции кости включает перестройку актинового цитоскелета, в которой образуется кольцо F-актина, которое включает плотную непрерывную зону высокодинамичных подосом, и, следовательно, область мембраны, которая развивается в взъерошенную границу, изолирована. Важно отметить, что эти домены образуются только тогда, когда остеокласты находятся в контакте с внеклеточным минерализованным матриксом, в процессе, в котором -интегрин, а также CD44, опосредуют прикрепление подосом остеокластов к поверхности кости [96–99] .Ультраструктурно волнистая граница представляет собой мембранный домен, образованный микроворсинками, который изолирован от окружающей ткани прозрачной зоной, также известной как зона уплотнения. Светлая зона — это область, лишенная органелл, расположенная на периферии остеокласта рядом с костным матриксом [98]. Эта запечатывающая зона образована актиновым кольцом и несколькими другими белками, включая актин, талин, винкулин, паксиллин, тензин и связанные с актином белки, такие как α -актинин, фимбрин, гельсолин и динамин [95].-Интегрин связывается с неколлагеновым костным матриксом, содержащим -RGD-последовательность, такую ​​как костный сиалопротеин, остеопонтин и витронектин, создавая периферическое уплотнение, ограничивающее центральную область, где расположена взъерошенная граница [98] (рисунки 4 (b) -4 ( г)).

Поддержание взъерошенной границы также важно для активности остеокластов; эта структура формируется за счет интенсивного движения лизосомальных и эндосомных компонентов. В волнистой кайме находится H ⁺ -АТФаза вакуолярного типа (V-АТФаза), которая помогает подкислять лакуну резорбции и, следовательно, способствует растворению кристаллов гидроксиапатита [20, 100, 101].В этой области протоны и ферменты, такие как устойчивая к тартрату кислотная фосфатаза (TRAP), катепсин K и матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), транспортируются в отсек, называемый лакуной Howship, что приводит к деградации кости [94, 101–104 ] (Рисунок 5). Продукты этой деградации затем подвергаются эндоцитозу через взъерошенную границу и трансцитируются в функциональный секреторный домен на плазматической мембране [7, 95].

Аномальное увеличение образования и активности остеокластов приводит к некоторым заболеваниям костей, таким как остеопороз, когда резорбция превышает образование, вызывая снижение плотности костей и увеличение числа переломов костей [105].При некоторых патологических состояниях, включая метастазы в кости и воспалительный артрит, аномальная активация остеокластов приводит к околосуставным эрозиям и болезненным остеолитическим повреждениям соответственно [83, 105, 106]. При пародонтите заболевание пародонта, вызванное размножением бактерий [107, 108], вызывает миграцию воспалительных клеток. Эти клетки продуцируют химические медиаторы, такие как IL-6 и RANKL, которые стимулируют миграцию остеокластов [89, 109, 110]. В результате в альвеолярной кости происходит аномальное усиление резорбции костной ткани, что способствует потере прикрепления зубов и прогрессированию периодонтита [89, 111].

С другой стороны, при остеопетрозе, который является редким заболеванием костей, генетические мутации, влияющие на функции образования и резорбции остеокластов, приводят к снижению резорбции кости, что приводит к непропорциональному накоплению костной массы [17]. Эти заболевания демонстрируют важность нормального процесса ремоделирования кости для поддержания гомеостаза кости.

Кроме того, есть свидетельства того, что остеокласты выполняют несколько других функций. Например, было показано, что остеокласты продуцируют факторы, называемые кластокинами, которые контролируют остеобласты во время цикла ремоделирования кости, который будет обсуждаться ниже.Другие недавние данные свидетельствуют о том, что остеокласты также могут напрямую регулировать нишу гемопоэтических стволовых клеток [112]. Эти данные указывают на то, что остеокласты являются не только клетками, резорбирующими кости, но также источником цитокинов, влияющих на активность других клеток.

2,5. Внеклеточный костный матрикс

Кость состоит из неорганических солей и органического матрикса [113]. Органический матрикс содержит коллагеновые белки (90%), преимущественно коллаген I типа и неколлагеновые белки, включая остеокальцин, остеонектин, остеопонтин, фибронектин и костный сиалопротеин II, костные морфогенетические белки (BMP) и факторы роста [114].Существуют также небольшие протеогликаны, богатые лейцином, включая декорин, бигликан, люмикан, остеоадерин и сериновые белки [114–116].

Неорганический костный материал состоит преимущественно из ионов фосфата и кальция; однако также присутствуют значительные количества бикарбоната, натрия, калия, цитрата, магния, карбоната, флюорита, цинка, бария и стронция [1, 2]. Ионы кальция и фосфата образуют зародыши с образованием кристаллов гидроксиапатита, которые представлены химической формулой Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) ₂ .Вместе с коллагеном неколлагеновые матричные белки образуют каркас для отложения гидроксиапатита, и такая ассоциация отвечает за типичную жесткость и сопротивление костной ткани [4].

Костный матрикс представляет собой сложный и организованный каркас, который обеспечивает механическую поддержку и играет важную роль в гомеостазе кости. Костный матрикс может высвобождать несколько молекул, которые мешают активности костных клеток и, следовательно, участвует в ремоделировании кости [117].Поскольку одной только потери костной массы недостаточно, чтобы вызвать переломы костей [118], предполагается, что другие факторы, включая изменения белков костного матрикса и их модификации, имеют решающее значение для понимания и прогнозирования переломов костей [119]. Фактически, известно, что коллаген играет решающую роль в структуре и функции костной ткани [120].

Соответственно, было продемонстрировано, что существует вариация в концентрации белков костного матрикса с возрастом, питанием, заболеванием и антиостеопоротическим лечением [119, 121, 122], что может способствовать деформации после растяжения и переломам кости [119] .Например, in vivo, и in vitro, исследования показали, что увеличение синтеза гиалуроновой кислоты после лечения паратироидным гормоном (ПТГ) было связано с последующей резорбцией кости [123–127], что указывает на возможную связь между синтезом гиалуроновой кислоты и повышение активности остеокластов.

2.6. Взаимодействие между костными клетками и костным матриксом

Как обсуждалось ранее, костный матрикс не только обеспечивает поддержку костных клеток, но также играет ключевую роль в регулировании активности костных клеток посредством нескольких молекул адгезии [117, 128].Интегрины являются наиболее распространенными молекулами адгезии, участвующими во взаимодействии между костными клетками и костным матриксом [129]. Остеобласты взаимодействуют с костным матриксом с помощью интегринов, которые распознают и связываются с RGD и другими последовательностями, присутствующими в белках костного матрикса, включая остеопонтин, фибронектин, коллаген, остеопонтин и костный сиалопротеин [130, 131]. Наиболее частыми интегринами, присутствующими в остеобластах, являются, и [132]. Эти белки также играют важную роль в организации остеобластов на поверхности кости во время синтеза остеоидов [129].

С другой стороны, взаимодействие между остеокластами и костным матриксом важно для функции остеокластов, поскольку, как упоминалось ранее, резорбция кости происходит только тогда, когда остеокласты связываются с минерализованной поверхностью кости [97]. Таким образом, во время резорбции кости остеокласты экспрессируют интегрины и взаимодействуют с внеклеточным матриксом, в котором первые связываются с обогащенными костями RGD-содержащими белками, такими как костный сиалопротеин и остеопонтин, тогда как интегрины связываются с фибриллами коллагена [133, 134].Несмотря на эти связывания, остеокласты обладают высокой подвижностью, даже при активной резорбции, и, как мигрирующие клетки, остеокласты не экспрессируют кадгерины. Однако было продемонстрировано, что кадгерины обеспечивают тесный контакт между предшественниками остеокластов и стромальными клетками, которые экспрессируют важные факторы роста для дифференцировки остеокластов [135].

Интегрины играют посредническую роль во взаимодействиях остеоцитов с костным матриксом. Эти взаимодействия важны для механочувствительной функции этих клеток, посредством чего сигналы, индуцированные деформацией ткани, генерируются и усиливаются [136].До сих пор неясно, какие интегрины участвуют, но было высказано предположение, что интегрины и интегрины участвуют во взаимодействии остеоцитов с костным матриксом [137, 138]. Эти взаимодействия происходят между телом остеоцитов и костным матриксом стенки лакуны, а также между стенкой канальца с отростками остеоцитов [137].

Только узкое перицеллюлярное пространство, заполненное жидкостью, отделяет тело клетки остеоцита и отростки от минерализованного костного матрикса [58]. Расстояние между телом клетки остеоцита и лакунарной стенкой составляет примерно 0.5–1,0 мкм шириной м, тогда как расстояние между мембранами отростков остеоцитов и стенкой канальца колеблется от 50 до 100 нм [139]. Химический состав перицеллюлярной жидкости точно не определен. Однако присутствует разнообразный набор макромолекул, продуцируемых остеоцитами, таких как остеопонтин, остеокальцин, белок матрикса дентина, протеогликаны и гиалуроновая кислота [136, 140, 141].

Остеоциты и их отростки окружены неорганизованным перицеллюлярным матриксом; внутри канальцевой сети наблюдались тонкие фиброзные связи, названные «тросами» [139].Было высказано предположение, что одним из возможных соединений этих связок является перлекан [141]. Отростки остеоцитов также могут прикрепляться непосредственно к «бугоркам», которые представляют собой выступающие структуры, исходящие из стенок канальцев. Эти структуры образуют тесные контакты, возможно, посредством -интегринов, с мембраной отростков остеоцитов [137, 142]. Таким образом, эти структуры, по-видимому, играют ключевую роль в механочувствительной функции остеоцитов, воспринимая движения потока жидкости вместе с перицеллюлярным пространством, вызванные силами механической нагрузки [143].Кроме того, движение потока жидкости также важно для двунаправленного транспорта растворенных веществ в перицеллюлярном пространстве, что влияет на сигнальные пути остеоцитов и связь между костными клетками [144, 145].

2.7. Местные и системные факторы, регулирующие гомеостаз кости

Ремоделирование кости — это очень сложный цикл, который достигается согласованными действиями остеобластов, остеоцитов, остеокластов и клеток выстилки кости [3]. Формирование, пролиферация, дифференцировка и активность этих клеток контролируются местными и системными факторами [18, 19].К местным факторам относятся аутокринные и паракринные молекулы, такие как факторы роста, цитокины и простагландины, продуцируемые костными клетками, помимо факторов костного матрикса, которые высвобождаются во время резорбции кости [46, 146]. Системные факторы, которые важны для поддержания гомеостаза костей, включают паратироидный гормон (ПТГ), кальцитонин, 1,25-дигидроксивитамин D ₃ (кальцитриол), глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены [16, 147–150]. Сообщается, что, как и PTH, родственный PTH белок (PTHrP), который также связывается с рецептором PTH, влияет на ремоделирование кости [147].

Эстроген играет решающую роль в гомеостазе костной ткани; снижение уровня эстрогенов в период менопаузы — основная причина потери костной массы и остеопороза [16]. Механизмы действия эстрогена на костную ткань до конца не изучены. Тем не менее, несколько исследований показали, что эстроген поддерживает гомеостаз костей, ингибируя апоптоз остеобластов и остеоцитов [151–153] и предотвращая чрезмерную резорбцию кости. Эстроген подавляет образование и активность остеокластов, а также вызывает апоптоз остеокластов [16, 76, 104, 154].Было высказано предположение, что эстроген снижает образование остеокластов, ингибируя синтез остеокластогенного цитокина RANKL остеобластами и остеоцитами. Более того, эстроген стимулирует эти костные клетки продуцировать остеопротегерин (OPG), рецептор-ловушку RANK в остеокласте, тем самым подавляя остеокластогенез [19, 155–159]. Кроме того, эстроген подавляет образование остеокластов за счет снижения уровней других остеокластогенных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-11, TNF- α , TNF- β и M-CSF [160, 161] .

Эстроген действует непосредственно на костные клетки посредством своих рецепторов эстрогена α и β , присутствующих на этих клетках [162]. Более того, было показано, что остеокласты являются прямой мишенью для эстрогена [163, 164]. Соответственно, иммуноэкспрессия рецептора эстрогена β была продемонстрирована в клетках альвеолярной кости самок крыс, получавших эстрадиол. Более того, усиленная иммуноэкспрессия, наблюдаемая в TUNEL-положительных остеокластах, указывает на то, что эстроген участвует в контроле продолжительности жизни остеокластов непосредственно с помощью рецепторов эстрогена [163].Эти данные демонстрируют важность эстрогена для поддержания гомеостаза костей.

2,8. Процесс ремоделирования кости

Цикл ремоделирования кости происходит в костных полостях, которые необходимо реконструировать [165]. В этих полостях образуются временные анатомические структуры, называемые базовыми многоклеточными единицами (BMU), которые состоят из группы остеокластов впереди, образующих режущий конус, и группы остеобластов позади, образующих замыкающий конус, связанных с кровеносными сосудами и кровеносными сосудами. периферическая иннервация [11, 166].Было высказано предположение, что BMU покрыт покровом клеток (возможно, выстилающими костными клетками), которые формируют компартмент ремоделирования кости (BRC) [13]. BRC, по-видимому, связан с клетками выстилки кости на поверхности кости, которые, в свою очередь, сообщаются с остеоцитами, заключенными в костном матриксе [13, 14].

Цикл ремоделирования кости начинается с фазы инициации, которая состоит из резорбции кости остеокластами, за которой следует фаза образования кости остеобластами, но между этими двумя фазами существует переходная (или обратная) фаза.Цикл завершается скоординированными действиями остеоцитов и клеток выстилки кости [10, 11]. В фазе инициации под действием остеокластогенных факторов, включая RANKL и M-CSF, гемопоэтические стволовые клетки рекрутируются в определенные участки поверхности кости и дифференцируются в зрелые остеокласты, которые инициируют резорбцию кости [167, 168].

Известно, что во время цикла ремоделирования кости существуют прямые и непрямые связи между костными клетками в процессе, называемом механизмом сцепления, который включает растворимые факторы сцепления, хранящиеся в костном матриксе, которые будут высвобождаться после резорбции костного остеокласта [169].Например, такие факторы, как инсулиноподобные факторы роста (IGF), трансформирующий фактор роста β (TGF- β ), BMP, FGF и фактор роста тромбоцитов (PDGF), по-видимому, действуют как факторы связывания, поскольку они хранятся в костном матриксе и высвобождаются во время резорбции кости [170]. Эта идея подтверждается генетическими исследованиями на людях и мышах, а также фармакологическими исследованиями [105, 171].

Недавно было высказано предположение, что другая категория молекул, называемых семафоринами, участвует в коммуникации костных клеток во время ремоделирования кости [146].На начальном этапе необходимо подавить дифференцировку и активность остеобластов, чтобы полностью удалить поврежденную или старую кость. Остеокласты экспрессируют фактор, называемый семафорин4D (Sema4D), который ингибирует образование кости во время резорбции кости [172]. Семафорины включают большое семейство гликопротеинов, которые не только связаны с мембраной, но также существуют в виде растворимых форм, которые обнаруживаются в широком диапазоне тканей и, как было показано, участвуют в различных биологических процессах, таких как иммунный ответ, органогенез, развитие сердечно-сосудистой системы и опухоли. прогрессия [172, 173].В костях было высказано предположение, что семафорины также участвуют в межклеточной коммуникации между остеокластами и остеобластами во время цикла ремоделирования кости [174–176].

Sema4D, экспрессируемый в остеокластах, связывается со своим рецептором (Plexin-B1), присутствующим в остеобластах, и ингибирует путь IGF-1, необходимый для дифференцировки остеобластов [172], что позволяет предположить, что остеокласты подавляют образование костей, экспрессируя Sema4D. Напротив, другой член семейства семафоринов (Sema3A) был обнаружен в остеобластах и ​​считается ингибитором остеокластогенеза [177].Таким образом, во время цикла ремоделирования кости остеокласты ингибируют образование кости, экспрессируя Sema4D, чтобы инициировать резорбцию кости, тогда как остеобласты экспрессируют Sema3A, который подавляет резорбцию кости, до образования кости [146] (Рис. 5).

Недавние исследования также предполагают существование других факторов, участвующих в механизме сцепления во время цикла ремоделирования кости. Одним из этих факторов является эфринB2, мембраносвязанная молекула, экспрессирующаяся в зрелых остеокластах, которая связывается с эфриномB4, обнаруженным в плазматической мембране остеобластов.Связывание ephrinB2 / ephrinB4 передает двунаправленные сигналы, которые способствуют дифференцировке остеобластов, тогда как обратная передача сигналов (ephrinB4 / ephrinB2) ингибирует остеокластогенез [178] (Рисунок 5). Эти находки предполагают, что путь ephrinB2 / ephrinB4 может быть вовлечен в прекращение резорбции кости и индуцирует дифференцировку остеобластов в переходной фазе [178].

Кроме того, было показано, что эфринB2 также экспрессируется в остеобластах [179]. Более того, зрелые остеокласты секретируют ряд факторов, которые стимулируют дифференцировку остеобластов, таких как секретируемые сигнальные молекулы Wnt10b, BMP6 и сигнальный сфинголипид, сфингозин-1-фосфат [180].Эти находки указывают на очень сложный механизм эфринов и участие других факторов в коммуникации остеокластов / остеобластов во время цикла ремоделирования кости. С другой стороны, несмотря на исследования, сообщающие об участии семафоринов и эфринов в коммуникации остеокластов / остеобластов, прямой контакт между зрелыми остеобластами и остеокластами не был продемонстрирован in vivo и все еще остается спорным.

Помимо остеокластов и остеобластов, было продемонстрировано, что остеоциты играют ключевую роль во время цикла ремоделирования кости [8].Фактически, под влиянием нескольких факторов остеоциты действуют как организаторы процесса ремоделирования кости, производя факторы, которые влияют на активность остеобластов и остеокластов [55] (Рисунок 5). Например, механическая нагрузка стимулирует остеоциты производить факторы, которые оказывают анаболическое действие на кость, такие как PGE ₂ , простациклин (PGI ₂ ), NO и IGF-1 [181–184]. С другой стороны, механическая разгрузка подавляет анаболические факторы и стимулирует остеоциты продуцировать склеростин и DKK-1, которые являются ингибиторами активности остеобластов [185–188], а также специфических факторов, стимулирующих местный остеокластогенез [189].Склеростин является продуктом гена SOST и, как известно, является негативным регулятором образования кости, подавляя в остеобластах действие Lrp5, ключевого рецептора сигнального пути Wnt / β -катенин [63].

Апоптоз остеоцитов, как было показано, действует как хемотаксический сигнал для локального рекрутирования остеокластов [70, 150, 152, 190, 191]. Соответственно, сообщалось, что остеокласты поглощают апоптотические остеоциты [74, 75, 192], предполагая, что остеокласты способны удалять умирающие остеоциты и / или остеобласты из сайта ремоделирования (Рисунки 4 (c) и 4 (d)).Более того, сообщается, что остеокластогенные факторы также продуцируются жизнеспособными остеоцитами рядом с умирающими остеоцитами [193]. Имеются данные о том, что остеоциты действуют как основной источник RANKL, способствуя остеокластогенезу [167, 168], хотя было продемонстрировано, что этот фактор также продуцируется другими типами клеток, такими как стромальные клетки [194], остеобласты и фибробласты [88, 89].

Таким образом, все еще существует неопределенность в отношении точных факторов, стимулирующих остеокластогенез, продуцируемых остеоцитами.Недавние обзоры сосредоточены на некоторых молекулах, которые могут быть кандидатами на передачу сигналов между апоптозом остеоцитов и остеокластогенезом [72, 73]. Например, в костях, подвергнутых усталостной нагрузке, жизнеспособные остеоциты, расположенные рядом с апоптотическими, экспрессируют, помимо высокого отношения RANKL / OPG, повышенные уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и хемоаттрактантного протеина-1 моноцитов (CCL2), способствуя усилению местного остеокластогенеза. [194, 195]. Было высказано предположение, что остеоциты действуют как основной источник RANKL, способствуя остеокластогенезу [166, 167].Кроме того, увеличение отношения RANKL / OPG, экспрессируемого остеоцитами, также наблюдалось у крыс с дефицитом коннексина 43, что позволяет предположить, что нарушение межклеточной коммуникации между остеоцитами может индуцировать высвобождение местных проостеокластогенных цитокинов [33, 196, 197] . Белок-бокс группы с высокой подвижностью 1 (HMGB1) [198–200] и M-CSF [201], как предполагается, также продуцируются остеоцитами, которые стимулируют рекрутирование остеокластов во время ремоделирования кости [72, 73]. Таким образом, для решения этой проблемы необходимы дальнейшие исследования.

2.9. Эндокринные функции костной ткани

Классические функции костной ткани, помимо передвижения, включают поддержку и защиту мягких тканей, хранение кальция и фосфатов и укрытие костного мозга. Кроме того, недавние исследования были сосредоточены на эндокринных функциях костей, которые могут влиять на другие органы [202]. Например, было показано, что остеокальцин, продуцируемый остеобластами, действует на другие органы [203]. Остеокальцин можно найти в двух различных формах: карбоксилированном и недкарбоксилированном.Карбоксилированная форма имеет высокое сродство к кристаллам гидроксиапатита, оставаясь в костном матриксе во время его минерализации. Андеркарбоксилированная форма проявляет более низкое сродство к минералам из-за подкисления костного матрикса во время резорбции костной ткани остеокластами, а затем она транспортируется кровотоком, достигая других органов [204, 205]. Было показано, что недокарбоксилированный остеокальцин оказывает некоторое действие на поджелудочную железу, жировую ткань, яички и нервную систему. В поджелудочной железе остеокальцин действует как положительный регулятор секреции и чувствительности инсулина поджелудочной железы, а также пролиферации β -клеток поджелудочной железы [110].В жировой ткани остеокальцин стимулирует экспрессию гена адипонектина, что, в свою очередь, увеличивает чувствительность к инсулину [204]. В яичках остеокальцин может связываться со специфическим рецептором в клетках Лейдига и усиливать синтез тестостерона и, как следствие, увеличивать фертильность [206]. Остеокальцин также стимулирует синтез моноаминовых нейромедиаторов в гиппокампе и ингибирует синтез гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), улучшая обучаемость и навыки памяти [207].

Остеоциты обеспечивают еще одну эндокринную функцию костной ткани.Эти клетки способны регулировать метаболизм фосфатов за счет производства FGF23, который действует на другие органы, включая паращитовидную железу и почки, снижая уровень циркулирующих фосфатов [208, 209]. Остеоциты также действуют на иммунную систему, изменяя микроокружение в первичных лимфоидных органах и тем самым влияя на лимфопоэз [210]. Известно, что активность не только остеоцитов, но также остеобластов и остеокластов влияет на иммунную систему, в основном при воспалительном разрушении костей.Действительно, открытие коммуникационного взаимодействия между скелетной и иммунной системами привело к новой области исследований, называемой остеоиммунологией [211].

3. Выводы

Знание структурной, молекулярной и функциональной биологии кости имеет важное значение для лучшего понимания этой ткани как многоклеточной единицы и динамической структуры, которая также может действовать как эндокринная ткань, функция все еще плохо понял. In vitro и in vivo Исследования продемонстрировали, что костные клетки реагируют на различные факторы и молекулы, что способствует лучшему пониманию пластичности костных клеток.Кроме того, взаимодействия костных клеток, зависимые от интегринов матрикса, необходимы для образования и резорбции кости. Исследования обращали внимание на важность лакуноканаликулярной системы и перицеллюлярной жидкости, с помощью которой остеоциты действуют как механосенсоры, для адаптации кости к механическим силам. Гормоны, цитокины и факторы, регулирующие активность костных клеток, такие как склеростин, эфринB2 и семафоринг, играют значительную роль в гистофизиологии кости в нормальных и патологических условиях.Таким образом, такое более глубокое понимание динамической природы костной ткани, безусловно, поможет управлять новыми терапевтическими подходами к заболеваниям костей.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Благодарности

Это исследование было поддержано Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2010 / 10391-9; 2012 / 19428-8 и 2012 / 22666-8), Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientnífico ecientnífico ecientnífico (CNPq) и Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Бразилия.

Костная ткань — обзор

2.5.2 Механическое поведение костной ткани

Костная ткань подвергается широкому спектру механических нагрузок во время повседневной деятельности и во время нестандартных сценариев, таких как травмы. Эксперименты по механическому поведению костной ткани определяют способность ткани соответствовать этим требованиям. При работе с костной тканью можно избежать мешающего влияния размера и формы образца, подготовив образцы ткани правильной геометрии, так что геометрию можно легко учесть.При таком подходе приложенные нагрузки могут быть легко выражены в терминах напряжения , а не силы, а деформация, которой подвергается образец в результате приложенных нагрузок, может быть выражена в терминах деформации , а не смещения. Напряжение — это сила на единицу площади, действующая на образец, и, таким образом, количественно измеряет интенсивность силы. Для образца правильной геометрии это легко вычислить, разделив приложенную силу на площадь поперечного сечения (рис. 2.16).Есть два вида напряжений: нормальные напряжения и напряжения сдвига. Нормальные напряжения действуют либо для разрыва образца (растягивающее напряжение), либо для его укорачивания или сжатия (сжимающее напряжение), а напряжения сдвига действуют для скольжения одной части образца относительно другой части. Как правило, при нормальной функции скелета участки костной ткани подвергаются как нормальным напряжениям, так и напряжениям сдвига (рис. 2.17).

Рисунок 2.16. Нормальные напряжения и напряжения сдвига, действующие на образец ткани, вызывают нормальные деформации и деформации сдвига.Пунктирными линиями показан образец, который деформируется под действием приложенных сил. Независимо от того, является ли приложенная сила растягивающей, сжимающей или сдвигающей, напряжение рассчитывается путем деления величины силы на площадь, на которую действует сила (обозначенная здесь A ). Напряжения растяжения и сжатия вызывают деформации растяжения и сжатия соответственно в направлении приложенной силы; однако они также вызывают сжатие и расширение, соответственно, в перпендикулярных направлениях.Последний эффект количественно выражается коэффициентом Пуассона, который определяется как отношение поперечной деформации к продольной. Деформация сдвига представляет собой деформацию образца, которая состоит из изменения угла между двумя линиями, которые изначально были перпендикулярны друг другу.

Рисунок 2.17. Во время нормальной функции скелета, включая походку, участки костной ткани подвергаются сочетанию нормального напряжения и напряжения сдвига. В наиболее общем случае область ткани подвергается нормальным напряжениям и напряжениям сдвига на каждом лице.Напряженное состояние, показанное для этого образца, представляет собой многоосное напряженное состояние.

Деформация — это мера того, как деформируется образец, но, в отличие от смещения, деформация выражается в виде относительного изменения размера или формы образца (рис. 2.16). Нормальные деформации, будь то растяжение или сжатие, количественно определяют изменение длины образца относительно его исходной длины. Деформация сдвига количественно определяет изменение угла двух линий в материале, которые изначально были перпендикулярны друг другу.Деформация безразмерна и часто выражается в микродеформации (10 ⁻⁶ мм / мм) или процентах (10 ⁻² мм / мм).

Степень деформации образца костной ткани в ответ на приложенное напряжение зависит от жесткости ткани. Свойством материала, которое описывает жесткость, является модуль упругости или модуль Юнга (рис. 2.18). Для сдвиговой нагрузки соответствующим свойством материала является модуль сдвига. Как кратко упоминалось в разделе 2, большинство типов костной ткани демонстрируют упругую анизотропию, в которой модуль упругости различается в зависимости от направления приложенной нагрузки.В наиболее общем случае тип анизотропии, проявляемой костной тканью, — это ортотропия [86,87], что означает, что существует различный модуль упругости в каждом из трех взаимно перпендикулярных направлений (рис. 2.19). Некоторые типы костной ткани (например, тканая кость) изотропны, в которых модуль упругости одинаков во всех направлениях. Наконец, некоторые типы костной ткани (например, кортикальная кость с вторичной структурой остеона и губчатая кость из тела позвонка) демонстрируют промежуточный класс анизотропии, известный как поперечная изотропия.Для трансверсально изотропных материалов модуль упругости различен вдоль направления основного волокна ткани, но одинаков во всех направлениях, перпендикулярных оси зерна.

Рисунок 2.18. Кривые напряжение – деформация кортикальной кости при сжатии и растяжении в продольном направлении (направлении, параллельном диафизарной оси). Модуль упругости — это наклон начального участка кривой. Два показателя прочности, предел текучести и предельное напряжение, представляют собой значения напряжения в точках текучести и предела соответственно.На практике предел текучести определяется с использованием метода смещения: эта точка является пересечением кривой напряжения-деформации с линией, имеющей наклон, равной модулю упругости, но смещенной вдоль оси деформации на определенную величину (обычно 0,2%). Для этого материала (кортикальной кости) точки текучести и предела совпадают для сжимающей нагрузки.

Рисунок 2.19. В костной ткани обычно встречаются три типа анизотропии. Если минерализованные фибриллы коллагена не имеют определенной ориентации (например, в тканой кости), ткань изотропна, и модуль упругости, измеренный в каждом из трех показанных направлений, одинаков. Если все фибриллы имеют единую последовательную ориентацию, ткань трансверсально изотропна. Модуль упругости выше в направлении фибрилл (оси зерна), но одинаков во всех направлениях, перпендикулярных этой оси.Кортикальная кость, содержащая вторичные остеоны, почти трансверсально изотропна; в данном случае остеоны — это «фибриллы». Наконец, если существует несколько предпочтительных ориентаций фибрилл, как показано здесь на схематическом изображении пластинчатой ​​кости, ткань является ортотропной. В этом случае модуль упругости различен в каждом из трех показанных направлений. В целом губчатая кость тоже ортотропна.

В контексте остеопороза, несомненно, представляет интерес определение прочности образца костной ткани.Для одноосного испытания (нагружение в одном направлении) прочность определяется либо как предельное напряжение (максимальное значение напряжения, которое может выдержать образец), либо как предел текучести. Последнее технически представляет собой напряжение, выше которого ткань больше не ведет себя эластично, то есть, если образец нагружен выше предела текучести, а затем разгружен до нулевого напряжения, образец будет демонстрировать некоторую остаточную деформацию и / или снижение жесткости при повторной нагрузке. . На практике предел текучести и деформация текучести определяются по кривой зависимости напряжения от деформации с использованием метода смещения (рис.2.18).

Определение прочности образца, когда он подвергается многоосному напряженному состоянию (сочетание нормальных и / или касательных напряжений, действующих в нескольких направлениях), является более сложной задачей по сравнению с экспериментальными методами, но этот тип испытаний имеет клиническое значение. , учитывая сложность механической среды ткани in vivo. Эта задача еще больше усложняется тем фактом, что прочность, как и модуль упругости, является анизотропной, будучи сильнее вдоль оси зерна, чем под углом к ​​этой оси.Таким образом, отказ образца зависит не только от величин и типов приложенных напряжений, но и от ориентации этих напряжений по отношению к микроструктуре образца. Разработка критериев многоосевого разрушения костной ткани является предметом постоянных исследований [88–96].

Меры силы дают количественное, но по существу дихотомическое описание разрушения, и полезно дополнить эти измерения исследованиями механизмов разрушения для данного типа костной ткани.Механизмы разрушения продиктованы не только природой приложенных нагрузок, но также составом и микроструктурой ткани. И кортикальная кость, и губчатая кость сильнее при сжатии, чем при растяжении, что отражает тот факт, что неорганическая фаза сильнее при сжатии, чем при растяжении. Органическая фаза способствует пластичности и прочности тканей. Пластичность количественно определяется степенью деформации, которую образец может выдержать до полного разрушения. Прочность определяется одним из двух способов: либо как количество энергии, которое образец может поглотить до полного разрушения (также известное как работа до разрушения или энергия до разрушения), либо как сопротивление ткани разрушению. возникновение и распространение трещин. Последнюю часто называют вязкостью разрушения . И пластичность, и прочность интактной костной ткани значительно выше, чем у апатита и термически обработанной костной ткани [97,98], что позволяет предположить, что органическая фаза действительно имеет решающее значение в этих двух аспектах разрушения кости.Однако микроструктура костной ткани также играет роль. В кортикальной ткани рост трещин часто начинается в порах, таких как лакуны остеоцитов и каналы Фолькмана, и, по-видимому, останавливается, по крайней мере временно, на цементных линиях, оставляя вторичные остеоны нетронутыми [26,99,100]. При растягивающей нагрузке вдоль оси зерна продолжающийся рост трещины приводит к отслоению остеонов от интерстициальной кости и поперечному перелому самих остеонов, в результате на поверхностях излома образца создается впечатление, что остеоны «вырвались» из окружающей ткани. [101,102].При сжимающей нагрузке остеоны имеют тенденцию ломаться под углом к ​​их продольной оси, и наблюдается небольшое вырывание [102]. Инициирование и распространение трещин также наблюдается в трабекулах до полного макроскопического разрушения губчатой ​​кости, что приводит к снижению жесткости и прочности [103]; более того, степень микротрещин в данной области губчатой ​​кости, по-видимому, связана с величиной деформаций, которые эта область испытала во время нагрузки [104].

Хотя большая часть работы по изучению механических свойств костной ткани на сегодняшний день выполнена на образцах размером 1–10 мм, быстро растущее количество исследований сосредоточено на микро- и наноразмерных свойствах.Микромеханические тесты на остеонах и отдельных трабекулах стремятся охарактеризовать эластичность и свойства разрушения этих небольших структур в кортикальной и трабекулярной костях [105–112]. Испытания Osteon на выталкивание были разработаны для количественной оценки прочности цементных линий на сдвиг [113,114]. Кроме того, несколько методов, включая акустическую микроскопию, наноиндентирование и «микропиллярное» сжатие, позволяют измерять механические свойства участков костной ткани, состоящих только из одной или нескольких пластинок [115–126].